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Administration de Voriconazole chez les patients atteints de dysfonction rénale

Contexte L’administration intraveineuse de voriconazole nécessite une coadministration avec de la sulfobutyléther-β-cyclodextrine, qui peut s’accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale.Méthodes Tous les patients adultes traités avec la même formulation de voriconazole pendant au moins 3 jours consécutifs ont été inclus. taux de créatinine et clairance de la créatinine calculée CrCl La modification de la fonction rénale a été calculée aux jours 3, 7 et à la fin du traitement EOT et a été définie selon les critères RIFLE. Résultats Parmi 166 patients chez qui la fonction rénale initiale a été évaluée, 42 253% <50 ml / min et ont reçu du voriconazole par voie intraveineuse, 77 464% ont reçu un CrCl ≥ 50 mL / min et ont reçu du voriconazole par voie intraveineuse et 47 283% ont eu un CrCl <50 mL / min et ont été traités par voriconazole oral. jours 3, 7 et EOT chez 19 114%, 14 84% et 28 169% des patients, respectivement. Les analyses multivariées ont identifié des prédicteurs significatifs de la dysfonction rénale : 1 jour 3, odds ratio de malignité hématologique [OR], 509, P = 01, utilisation fluconazole dans les 30 jours précédant le voriconazole OR, 621; P = 008, coadministration de pénicillines OR, 612; P = 03 et immunosuppresseurs OR, 700; P = 002; 2 jours 7, insuffisance hépatique de base OR, 530; Valeur P = 004; 3 EOT, administration de pénicillines OR, 239; P = 04Conclusions La voie d'administration du voriconazole et la fonction rénale initiale n'étaient pas prédictives de l'aggravation de la dysfonction rénale aux jours 3, 7 et EOT. Sous-jacente, insuffisance hépatique initiale et administration concomitante d'autres médicaments comme les pénicillines, les fluoroquinolones et les immunosuppresseurs de la dysfonction rénale

Le voriconazole est un triazole utilisé pour la prophylaxie et le traitement des infections fongiques invasives. L’administration intraveineuse de voriconazole nécessite une coadministration de sulfonate d’éthyle et de β-cyclodextrine SBECD, qui peut s’accumuler chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. niveau de créatinine> 25 mg / dL ou clairance de la créatinine CrCl <50 mL / min [1, 2] SBECD, qui a été développé comme agent solubilisant, est éliminé à la vitesse de filtration glomérulaire Modèles à doses répétées d'administration de SBECD chez la souris et le rat plus spécifiquement, l'administration de SBECD a été associée à la toxicité rénale à la suite de la vacuolisation des tubules rénaux et de l'obstruction dans les modèles de rats [1, 3] Cela semblait être associé à l'administration de SBECD à On a observé des doses plus élevées de toxicité légère dans les reins de rats avec 3000 mg / kg, ce qui est environ 50 fois plus Dose de SBECD typiquement administrée chez l'homme, alors que des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg n'étaient associées à aucun changement histopathologique chez le chien et pour une durée plus longue 1-6 mois [1, 4] Les recommandations actuelles suggèrent que le voriconazole ne doit pas être administré par voie intraveineuse patients sous insuffisance rénale, y compris les patients avec CrCl <50 mL / min, ou les patients nécessitant une hémodialyse HD ou une hémodiafiltration veino-veineuse continue CVVHD [1, 2] A la place, l'administration de voriconazole par voie orale est recommandée dans ces cas. La voie orale peut ne pas être réalisable dans certaines situations [5, 6]. Dans les cas d'infections fongiques invasives mettant en jeu le pronostic vital, l'administration intraveineuse de voriconazole peut être justifiée pour s'assurer de la présence de médicaments appropriés. niveaux et optimiser le résultat clinique, indépendamment du dysfonctionnement rénal. Des données limitées existent sur l'innocuité du voriconazole par voie intraveineuse. n patients avec insuffisance rénale CrCl <50 mL / min [7, 8] ou nécessitant une HD [4] ou CVVHD [9-12] De plus, Mohr et al ont rapporté que la cyclodextrine peut être éliminée par HD chez les patients traités par l'itraconazole par voie intraveineuse [11] En revanche, von Mach et al ont rapporté une accumulation significative de cyclodextrine chez 3 des 4 patients traités par voriconazole par voie intraveineuse en HD, bien qu'aucune différence n'ait été observée dans les effets indésirables associés au voriconazole [4]. Nous avons supposé que le voriconazole administré par voie intraveineuse peut être bien toléré chez les patients présentant une insuffisance rénale et qu'il peut être administré en toute sécurité. Cette question est d'une importance cruciale à résoudre, compte tenu des connaissances actuelles. toxicités rénales des composés utilisés comme alternatives, par exemple, les produits amphotéricine Nous avons mené une étude rétrospective dans 2 centres médicaux universitaires dans lequel nous avons cherché à évaluer les changements dans la fonction rénale de patie nts traités par voriconazole par voie intraveineuse ou orale pendant 3 jours ou plus

Méthodes

L’étude a été approuvée par les comités d’évaluation institutionnels du Johns Hopkins Hospital JHH et du Centre médical de l’Université de Pittsburgh UPMC Il s’agissait d’une étude observationnelle rétrospective de patients adultes de 18 ans traités par le voriconazole en utilisant la même voie d’administration. Le fabricant et la formulation du voriconazole sont demeurés stables tout au long de la période d’étude pour les deux établissements et pour les deux voies d’administration par voie intraveineuse et orale. Les patients ont été identifiés dans les bases de données pharmaceutiques des établissements. Dans le but d’inclure uniquement les patients à haut risque pour insuffisance rénale, ceux avec CrCl de base> 50 ml / min traités avec le voriconazole oral ont également été exclus. La fonction rénale a été évaluée sur la base de la créatinine et du CrCl calculé, en utilisant le Cockcroft. Formule de Gault Modification de la fonction rénale à partir du jour de base 1 w calculé sur les jours 3 et 7 et à la fin du traitement EOT et a été défini sur la base des critères de risque RIFLE, blessure, échec, perte et maladie rénale en phase terminale proposé par le groupe Initiative Dialyse qualité aiguë [14] Plus spécifiquement, un augmentation de la créatinine sérique> 15 fois la ligne de base ou / et une diminution de CrCl de> 25% était considérée comme un changement significatif de la fonction rénale [14] La créatinine a été mesurée avec une méthode enzymatique. réaction à l’UPMC L’altération hépatique de base a été définie comme l’aspartate aminotransférase ou l’alanine aminotransférase> 3 fois la limite supérieure normale et / ou la phosphatase alcaline> 2 fois la limite normale supérieure

Collecte de données

Les données suivantes ont été recueillies: données démographiques, poids, comorbidités sous-jacentes, tumeur solide ou hémopathie maligne, diabète sucré et maladie cardiovasculaire, réception d’un organe solide ou greffe de cellules souches hématopoïétiques, variables liées à la greffe de type HSCT, greffe vs hôte Les niveaux de créatinine et de CrCl ont été mesurés aux jours 1, 2, 3 et 7 et à l’EOT. Les tests de la fonction hépatique ont été réalisés au jour 1 ±. 3 jours ont été enregistrés L’administration concomitante des médicaments suivants a été recueillie: vasopresseurs, corticostéroïdes ou autres agents immunosuppresseurs, et agents antimicrobiens aminoglycosides, carbapénèmes, céphalosporines, colistine, fluoroquinolones, foscarnet, ganciclovir, pénicillines et vancomycine Pour la vancomycine, durée d’administration et vancomycine niveau aléatoire ou creux au cours des 7 premiers jours de tre Les données suivantes ont été recueillies pour le voriconazole: les variables suivantes ont été recueillies: indication prophylaxie vs traitement, dose de charge et d’entretien, voie et fréquence d’administration, jour du début et de l’arrêt, et taux plasmatiques

Analyses statistiques

L’objectif principal de cette étude était d’évaluer le taux de dysfonction rénale chez les patients traités par voriconazole pendant au moins 3 et 7 jours consécutifs d’administration de la même formulation de voriconazole. En utilisant des modèles de régression logistique, nous avons cherché à identifier les facteurs de risque de dysfonction rénale. chez les patients traités par le voriconazole sur la base des indicateurs de modification du dysfonctionnement rénal entre le jour 1 et le jour 3 et le jour 7, et EOT Pour traiter spécifiquement l’impact de l’administration intraveineuse de voriconazole chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal diminué de 50 ml / min. les variables suivantes ont été ajoutées à l’analyse univariée: voie d’administration voriconazole par voie intraveineuse vs fonction rénale orale et de base CrCl ≥50 mL / min vs CrCl> 50 mL / min En outre, les patients ont été divisés en groupe 1 intraveineux voriconazole avec CrCl de base & lt 50 mL / min, voriconazole oral du groupe 2 et CrCl de départ, 50 mL / min, et voriconazole intraveineux, groupe 3, avec Les variables ayant une valeur de P ≤ 20 dans les analyses univariées ont été introduites dans des modèles de régression logistique multivariée par étapes pour évaluer les facteurs de risque de progression de l’insuffisance rénale ajustés pour les autres facteurs de risque dans la Une analyse arborescente de classification a été réalisée pour chaque résultat afin d’identifier les caractéristiques des patients ayant une plus grande probabilité de progression de l’insuffisance rénale basée sur les variables incluses dans les analyses multivariées. Ces sous-ensembles ont ensuite été comparés à tous les autres patients. Combinaisons caractéristiques sur la progression de l’insuffisance rénale Rapports de cotes OR et intervalles de confiance à 95% Les IC sont présentés pour tous les résultats d’analyse de régression logistique. Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel Stata vata StataCorp, College Station, Texas, 2010 et Rv 2111 projectorg /

RÉSULTATS

Caractéristiques de base des patients

Au total, 1096 patients ont reçu la même formulation de voriconazole pendant plus de 3 jours consécutifs. Après l’exclusion de 930 patients, 166 patients ont été inclus dans la population étudiée effet. Figure 1 Les caractéristiques de base du patient sont détaillées dans le Tableau 1 Parmi 166 patients , 42 253% avaient un CrCl <50 mL / min et ont reçu le groupe 1 du voriconazole par voie intraveineuse, 47 283% avaient un CrCl <50 mL / min et ont été traités avec le groupe 2 du voriconazole oral et 77 464% avaient un CrCl ≥ 50 Un total de 109 657% des patients ont reçu des doses de charge de voriconazole à 6 mg / kg deux fois par jour pendant 1 jour. Des informations sur la dose d'entretien du voriconazole étaient disponibles pour tous les patients: 47 283% ont reçu une dose standard 200 mg deux fois par jour, 35 211% ont reçu 2-3 mg / kg deux fois par jour, 72 434% ont reçu 4 mg / kg deux fois par jour et 12 72% ont reçu 5-6 mg / kg deux fois par jour. 10 jours, 3-25, 10 jours, 3-59, et 9 jours, 2-86 pour les groupes 1, 2 et 3, respectivement. Les niveaux plasmatiques de voriconazole étaient disponibles chez 27 163% des patients n = 10, 5 et 12 pour les groupes 1, 2 et 3, respectivement Huit 296% des patients avaient un taux ≥ 5 μg / mL: 2 20%, 1 20% et 5 417% des patients des groupes 1, 2 et 3, respectivement. Les patients du groupe 2 étaient moins susceptibles d'avoir reçu une dose de voriconazole 15 sur 47, 319%; P & lt; 0001 et plus susceptibles d'avoir reçu le voriconazole comme prophylaxie 28, 599%; P = 002, une greffe d'organe solide 23, 489%; P = 007, et les agents immunosuppresseurs 25, 532%; P = 02 par rapport aux 2 autres groupes

Figure 1View largeDownload slideDistribution de la population de patients Abréviations: CrCl, clairance de la créatinine; IV, par voie intraveineuse; PO, oral; VOR, voriconazoleFigure 1View largeDownload slideDistribution de la population de patients Abréviations: CrCl, clairance de la créatinine; IV, par voie intraveineuse; PO, oral; VOR, voriconazole

nt Catégorie Variables Tous les patients de l’étude n = 166, Non% Groupe 1 n = 42, Non% Groupe 2 n = 47, Non% Groupe 3 n = 77, Non% P Valeur Démographie Âge, moyenne, années 528 19-90 573 20-90 565 32-81 48 19-84 & lt; 05 Sexe, féminin 78 47 23 548 24 511 31 403 25 Origine ethnique, blanc 143 861 35 833 44 936 64 831 21 Variables liées au voriconazole Dose de chargement 109 657 32 762 15 319 62 805 & lt; 0001 Dose d’entretien, ≤4 mg / kg deux fois par joura 154 928 36 857 46 979 72 935 08 Jours, ≤7 jours 73 440 20 476 17 362 36 467 44 Indication, prophylaxie 63 379 12 286 28 595 23 299 002 Variables liées à l’hôte Insuffisance hépatique de baseb 32 193 9 219 10 217 13 173 97 Diabète sucré 48 289 16 381 15 319 17 221 16 Trouble cardiovasculaire 70 422 19 452 24 511 27 351 19 Tumeur solide 26 157 6 143 5 106 15 195 40 Malignité hématologique 63 379 14 333 19 402 30 389 76 Greffe de cellules souches hématopoïétiques 20 120 5 119 4 85 11 143 63 Transplantation d’organes solides 56 337 16 381 23 489 17 221 007 Agents antifongiques antérieurs 74 446 24 531 17 362 33 429 13 Fluconazole 40 541 17 405 6 128 17 221 008 Amphotéricine B 34 459 8 190 11 234 15 195 84 Agents antibactériens 155 934 36 857 46 979 73 948 06 Pénicillines 73 471 16 381 24 511 33 429 45 Céphalosporines 33 213 5 119 9 191 19 247 25 Carbapénèmes 30 194 8 190 6 127 16 208 52 Fluoroquinolones 55 355 8 190 18 383 29 377 08 Vancomycine 97 626 25 595 27 574 45 584 90 Durée du traitement par la vancomycine ≥7 jours 47 484 7 280 12 444 28 622 02 Niveau de vancomycine ≥ 20 μg / ml 33 402 12 545 10 454 11 289 13 Aminoglycos ides 11 71 2 48 3 64 6 78 77 Agents vasopressifsd 40 241 12 286 8 170 20 260 39 Agents immunosuppresseursd 63 379 16 381 25 532 22 286 02 Corticostéroïdes 89 536 25 595 26 553 38 493 55 Ventilation mécanique 63 379 14 333 15 319 34 441 31 Variables Tous les patients de l’étude n = 166, No% Groupe 1 n = 42, No% Groupe 2 n = 47, No% Groupe 3 n = 77, No% P Valeur Démographie Âge, moyenne, années 528 19-90 573 20-90 565 32-81 48 19-84 & lt; 05 Sexe, féminin 78 47 23 548 24 511 31 403 25 Origine ethnique, blanc 143 861 35 833 44 936 64 831 21 Variables liées au voriconazole Dose de charge 109 657 32 762 15 319 62 805 & lt; 0001 Dose d’entretien, ≤4 mg / kg deux fois par joura 154 928 36 857 46 979 72 935 08 Jours, ≤7 jours 73 440 20 476 17 362 36 467 44 Indication, prophylaxie 63 379 12 286 28 595 23 299 002 Variables liées à l’hôte Insuffisance hépatique de baseb 32 193 9 219 10 217 13 173 97 Diabète sucré 48 289 16 381 15 319 17 221 16 Maladie cardiovasculaire 70 422 19 452 24 511 27 351 19 Tumeur solide 26 157 6 143 5 106 15 195 40 Maladie hématologique 63 379 14 333 19 402 30 389 76 Transplantation de cellules souches hématopoïétiques 20 120 5 119 4 85 11 143 63 Transplantation d’organes solides 56 337 16 381 23 489 17 221 007 Agents antifongiques antérieurs 74 446 24 531 17 362 33 429 13 Fluconazole 40 541 17 405 6 128 17 221 008 Amphotéricine B 34 459 8 190 11 234 15 195 84 Agents antibactériens 155 934 36 857 46 979 73 948 06 Pénicillines 73 471 16 381 24 511 33 429 45 Céphalosporines 33 213 5 119 9 191 19 247 25 Carbapénèmes 30 194 8 190 6 127 16 208 52 Fluoroquinolones 55 355 8 190 18 383 29 377 08 vancomycine 97 626 25 595 27 574 45 584 90 Durée du traitement par vancomycine ≥7 jours 47 484 7 280 12 444 28 622 02 Niveau de vancomycine ≥20 mcg / mLe 33 402 12 545 10 454 11 289 13 Aminoglycosides 11 71 2 48 3 64 6 78 77 Agents vasopressifsd 40 241 12 286 8 170 20 260 39 Agents immunosuppresseursd 63 379 16 381 25 532 22 286 02 Corticostéroïdes 89 536 25 595 26 553 38 493 55 Ventilation mécanique 63 379 14 333 15 319 34 441 31 Catégories du groupe: groupe 1 voriconazole intraveineux [VOR] avec clairance initiale de la créatinine [CrCl] <50 mL / min, voriconazole oral du groupe 2 et CrCl de départ> 50 mL / min, et voriconazole intraveineux du groupe 3 avec CrCl de référence ≥50 mL / minaDose d’entretien ≤4 mg / kg deux fois par jour inclus: n = 47 groupe 1, n = 10; groupe 2, n = 25; groupe 3, n = 12 avec 200 mg deux fois par jour, n = 35 groupe 1, n = 7; groupe 2, n = 15; groupe 3, n = 13 avec 2-3 mg / kg deux fois par jour, et n = 72 groupe 1, n = 19; groupe 2, n = 6; groupe 3, n = 47 avec 4 mg / kg deux fois par jour Un total de n = 12 groupe 1, n = 6; groupe 2, n = 1; groupe 3, n = 5 reçu> 4 mg / kg deux fois par jourb Défini comme l’un des suivants: aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase> 3 fois la limite supérieure normale et / ou la phosphatase alcaline> 2 fois la limite supérieure normale, obtenu ± 3 jours d’initiation VOR Les données étaient disponibles pour 162 patients du groupe 1, n = 41; groupe 2, n = 46; groupe 3, n = 75cAnye antifongiques administrés dans les 30 jours précédant l’initiation de VORd administré concomitantly avec le creux de VOReVancomycin ou le niveau aléatoire ≥20 mcg / mL au moins une fois pendant les 7 premiers jours de vancomycin l’administration vancomycin était disponible pour 82 patients groupe 1, n = 22; groupe 2, n = 22; groupe 3, n = 38View Large

Figure 2View largeDownload slide Comparaison des niveaux de créatinine en fonction du temps chez les patients ayant une clairance de la créatinine intraveineuse IV voriconazole CrCl <50 mL / min, PO oral VOR et CrCl <50 mL / min, et VOR IV et CrCl ≥50 mL / min P les valeurs sont présentées uniquement pour ces changements avec P & lt; 05 Abréviations: IC, intervalle de confiance; Comparaison des niveaux de créatinine par rapport au temps pour les patients avec IV Voriconazole intraveineuse et clairance de la créatinine CrCl <50 mL / min, PO orale VOR et CrCl <50 mL / min, IV VOR et CrCl ≥50 Les valeurs de mL / min P sont présentées uniquement pour les changements avec P & lt; 05 Abréviations: IC, intervalle de confiance; EOT, fin du traitement La créatininémie moyenne à 95% pour le groupe 1 aux jours 1, 3, 7 et EOT était de 193 175-211, 193 168-218; P = 98, 155 127-183; P = 02 et 184 157-211; P = 52, respectivement, où les valeurs de P sont pour la comparaison du jour 1 aux 3 autres points temporels. Figure 2 La créatininémie moyenne à 95% pour le groupe 2 aux jours 1, 3, 7 et EOT était de 214 193-236, 219 190-247; P = 65, 207 167-248; P = 62 et 202 163-242; P = 36, respectivement. La créatinine moyenne à 95% pour le groupe 3 aux jours 1, 7 et EOT était de 087 79-94, 093 84-102; P = 01, 092 76-107; P = 21 et 102 84-120; P = 06, respectivement

Figure 3View largeTélécharger des modèles de prédiction d’arbre de classification pour le jour 3 A, le jour 7 B et la fin du traitement C Des sous-ensembles de patients présentant une probabilité plus élevée de dysfonction rénale ont été comparés avec tous les autres patients. Ces résultats ont ensuite été comparés à tous les autres patients en utilisant des analyses de régression logistique pour évaluer l’impact des combinaisons caractéristiques sur la progression de l’insuffisance rénale. Dans les diagrammes d’analyse d’arbre de classification, les nœuds terminaux sont représentés par des rectangles Seuls les nœuds terminaux statistiquement significatifs sont présentés sur cette figure avec les odds ratios associés et les valeurs P pour la dysfonction rénale A, l’arbre de classification a un total de 25 nœuds. nœuds, et 10 maj ou prédicteurs ont été sélectionnés Le premier niveau de l’arbre a été divisé en 2 branches initiales basées sur la durée de l’administration de voriconazole, qui était le meilleur prédicteur de la dysfonction rénale B, l’arbre de classification avait un total de 19 nœuds 10 prédicteurs majeurs ont été sélectionnés Le premier niveau de l’arbre a été divisé en 2 branches initiales selon l’insuffisance hépatique de base, qui était le meilleur prédicteur de la dysfonction rénale C, l’arbre de classification avait un total de 15 nœuds 8 étaient des nœuds terminaux et 7 prédicteurs majeurs ont été sélectionnés Le premier niveau de l’arbre a été divisé en 2 branches initiales selon l’administration de pénicillines, qui était le meilleur prédicteur de la dysfonction rénale. Abréviations: CreCl, clairance de la créatine; IV, par voie intraveineuse; OU, odds ratio; PO, oral; VOR, voriconazoleFigure 3View largeTélécharger des modèles de prédiction d’arbres de classification pour le jour 3A, le jour 7B et la fin du traitement C Les sous-ensembles de patients présentant une plus grande probabilité de dysfonction rénale ont été comparés avec tous les autres patients. Les sous-ensembles ont ensuite été comparés avec tous les autres patients à l’aide d’analyses de régression logistique pour évaluer l’impact des combinaisons caractéristiques sur la fonction rénale. progression des dégradations Dans les diagrammes d’analyse des arbres de classification, les nœuds terminaux sont représentés par des rectangles. Seuls les nœuds terminaux statistiquement significatifs sont présentés avec les odds ratios associés et les valeurs P pour la dysfonction rénale A, l’arbre de classification étaient terminal Le premier niveau de l’arbre a été divisé en deux branches initiales en fonction de la durée de l’administration de voriconazole, qui était le meilleur prédicteur de la dysfonction rénale B, l’arbre de classification avait un total de 19 nœuds 10 étaient terminal Le premier niveau de l’arbre a été divisé en 2 branches initiales en fonction de l’insuffisance hépatique de base, qui était le meilleur prédicteur de la dysfonction rénale C, l’arbre de classification avait un total de 15 nœuds 8 étaient des nœuds terminaux, et 7 prédicteurs majeurs ont été sélectionnés Le premier niveau de l’arbre a été divisé en 2 branches initiales selon l’administration de pénicillines, qui était le meilleur prédicteur de la dysfonction rénale. Abréviations: CreCl, clairance de la créatine; IV, par voie intraveineuse; OU, odds ratio; PO, oral; VOR, voriconazole

Analyse du facteur de risque pour la dysfonction rénale

En utilisant les critères RIFLE basés sur le taux de filtration glomérulaire ou le niveau de créatinine [14], une modification de la fonction rénale aux jours 3, 7 et EOT a été observée chez 19 114%, 14 84% et 28 169% respectivement. identifier les facteurs de risque de dysfonction rénale aux jours 3, 7 et EOT ont été réalisées en utilisant les variables présentées dans le tableau 2 Variables avec une valeur P ≤ 20 aux jours 3, 7, et EOT ont été introduits dans 3 modèles de régression logistique multivariée pas à pas. Pour le jour 3, des antécédents de malignité hématologique OU, 509 [IC 95%, 138-1873]; P = 01, utilisation de fluconazole dans les 30 jours précédant le traitement par le voriconazole OR, 621 [IC à 95%, 162-2377]; P = 008, et coadministration de pénicillines OR, 612 [IC 95%, 124-3005]; P = 03 et immunosuppresseurs OR, 700 [IC à 95%: 202-2428]; P = 002 étaient les prédicteurs les plus significatifs de la dysfonction rénale En revanche, l’administration de voriconazole pendant> 7 jours OR, 019 [IC 95%, 05-69]; P = 01 et coadministration de vasopresseurs OR, 013 [IC à 95%, 02-77]; P = 02 se sont avérés être protecteurs de la dysfonction rénale L’insuffisance hépatique de base était le seul prédicteur significatif de la dysfonction rénale au jour 7 OR, 530 [IC 95%, 169-1652]; P = 004 Pour EOT, l’administration de pénicillines était un prédicteur significatif de la dysfonction rénale à EOT OR, 239 [IC 95%, 101-566]; P = 04, alors que l’origine ethnique blanche semblait être protectrice OR, 036 [IC à 95%, 013-099]; P = 04

Tableau 2Analyses univariées des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal aux jours 3 et 7 et à la fin du traitement par Voriconazolea Jour 3 Jour 7 Fin du traitement Predictor Odds Ratio P Valeur Odds Ratio P Valeur Odds Ratio P Value Variable liée à l’hôte Fonction rénale de base, CrCl & gt; vs ≤50 mL / min 095 93 045 17 059 21 Groupes 2 et 3 vs groupe 1 131 65 126 73 102 97 Âge, ≥50 vs <50 ans 133 58 108 89 132 53 Sexe, féminin vs masculin 21 14 060 38 069 37 Ethnicité, blanc vs autre 056 34 056 40 039 07 Dysfonctionnement hépatique initial, oui vs non 159 41 508 005 190 18 Ventilation mécanique, oui vs non 155 37 235 13 128 56 Diabète sucré, oui vs non 086 79 196 24 120 68 Cardiovasculaire maladie, oui vs non 127 63 103 96 123 62 Tumeur solide, oui vs non 214 18 089 88 121 73 Malignité hématologique, oui vs non 197 17 125 69 128 56 TCSH, oui vs non 218 21 125 69 128 56 SOT, oui vs 117 76 153 45 111 11 Variables associées au voriconazole Voie d'administration, intraveineuse vs orale 084 74 252 24 201 19 Chargement d ose VOR, oui vs non 115 79 094 91 138 48 Dose d'entretien VOR, & gt; vs ≤4 mg / kg deux fois / jour 069 73 099 99 098 98 Durée de l'administration VOR, & gt; vs ≤7 jours 040 07 300 10 085 69 indication VOR, prophylaxie vs traitement 120 71 089 84 094 89 VOR levelc, ≥5 vs <5 μg / mL NA NA 80 2 18 02 Autres variables associées aux médicaments Agent antifongique préalabled, oui vs n ° 089 82 093 89 092 84 Fluconazole 261 06 085 81 106 90 Amphotéricine B 104 95 163 44 107 89 Agent antibactérien concomitant, oui vs non 131 80 091 94 091 90 Pénicillines 241 08 248 12 226 05 Céphalosporines 073 64 170 40 063 42 Carbapenems 083 78 126 73 098 97 Fluoroquinolones 198 17 052 ​​34 166 23 Aminoglycosides ND NA 109 94 195 35 Vancomycine 125 66 036 08 112 79 La vancomycine avec l'un des susdits 143 47 053 27 168 22 vancomycine, & gt; vs ≤3 jours concomitants 024 03 NA NA 044 13 Niveau de vancomycine, <20 mcg / mLf 072 66 152 69 054 34 Agents vasopressifsd, oui vs non 034 16 260 10 064 40 Agents immunosuppresseursd, oui vs non 197 17 125 69 153 31 Jour 3 Jour 7 Fin du traitement Prédicteur Rapport des cotes P Valeur Rapport des cotes P Valeur Rapport des cotes P Valeur Variables liées à l'hôte Fonction rénale de base, CrCl & gt; vs ≤50 mL / min 095 93 045 17 059 21 Groupes 2 et 3 vs groupe 1 131 65 126 73 102 97 Âge, ≥50 vs <50 ans 133 58 108 89 132 53 Sexe, féminin vs masculin 21 14 060 38 069 37 Ethnicité, blanc vs autre 056 34 056 40 039 07 Dysfonctionnement hépatique initial, oui vs non 159 41 508 005 190 18 Ventilation mécanique, oui vs non 155 37 235 13 128 56 Diabète sucré, oui vs non 086 79 196 24 120 68 Cardiovasculaire maladie, oui vs non 127 63 103 96 123 62 Tumeur solide, oui vs non 214 18 089 88 121 73 Malignité hématologique, oui vs non 197 17 125 69 128 56 TCSH, oui vs non 218 21 125 69 128 56 SOT, oui vs 117 76 153 45 111 11 Variables associées au voriconazole Voie d'administration, intraveineuse vs orale 084 74 252 24 201 19 Chargement d ose VOR, oui vs non 115 79 094 91 138 48 Dose d'entretien VOR, & gt; vs ≤4 mg / kg deux fois / jour 069 73 099 99 098 98 Durée de l'administration VOR, & gt; vs ≤7 jours 040 07 300 10 085 69 indication VOR, prophylaxie vs traitement 120 71 089 84 094 89 VOR levelc, ≥5 vs <5 μg / mL NA NA 80 2 18 02 Autres variables associées aux médicaments Agent antifongique préalabled, oui vs n ° 089 82 093 89 092 84 Fluconazole 261 06 085 81 106 90 Amphotéricine B 104 95 163 44 107 89 Agent antibactérien concomitant, oui vs non 131 80 091 94 091 90 Pénicillines 241 08 248 12 226 05 Céphalosporines 073 64 170 40 063 42 Carbapenems 083 78 126 73 098 97 Fluoroquinolones 198 17 052 ​​34 166 23 Aminoglycosides ND NA 109 94 195 35 Vancomycine 125 66 036 08 112 79 La vancomycine avec l'un des susdits 143 47 053 27 168 22 vancomycine, & gt; vs ≤3 jours concomitants 024 03 NA NA 044 13 Niveau de vancomycine, <20 mcg / mLf 072 66 152 69 054 34 Agents vasopressifsd, oui vs non 034 16 260 10 064 40 Agents immunosuppresseursd, oui vs non 197 17 125 69 153 31 Abréviations: CrCl, clairance de la créatinine; HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques; NA, non applicable; SOT, transplantation d'organe solide; VOR, voriconazoleaVariables avec des valeurs P ≤ 20 ont été introduites dans des modèles de régression multivariéeb Définie comme l'un des suivants: aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase> 3 fois la limite supérieure normale et / ou phosphatase alcaline> 2 fois la limite supérieure normaleVoriconazole était disponible pour 27 patientsdAntifongiques administrés dans les 30 jours précédant l’administration de voriconazole en association avec le voriconazolefVancomycine ou un taux aléatoire ≥20 mcg / mL au moins une fois au cours des 7 premiers jours de l’administration de vancomycineView Large

Tableau 3 Résultats de l’analyse multivariée sur les facteurs de risque de dysfonction rénale aux jours 3 et 7 et à la fin du traitement par le voriconazole chez 166 patients traités par le voriconazole et les données disponibles Jour 3 Jour 7 Fin du traitement Prédicteur Ratio P Valeur Ratio de cotes P Valeur Ratio de cotes P Valeur Ethnicité, blanc vs non blanc NS NS NS NS 036 004 Malignité hématologique 509 001 NS NS NS NS Fluconazole dans les 30 jours précédant le VOR 621 0008 NS NS NS NS Insuffisance hépatique de référenceb NS NS 530 0004 NS NS Durée de l’administration du VOR, & gt ; vs ≤7 jours 019 001 NS NS NS NS Pénicillines 612 003 NS NS 239 004 Agents immunosuppresseurs 700 0002 NS NS NS NS Agents vasopressifs Ratio P Valeur Ethnicité, blanc vs non blanc NS NS NS NS 036 004 Malignité hématologique 509 001 NS NS NS NS Fluconazole dans les 30 jours précédant VOR 621 0008 NS NS NS NS Insuffisance hépatique de référenceb NS NS 530 0004 NS NS Durée de l’administration VOR , & gt; vs ≤7 jours 019 001 NS NS NS NS Pénicillines 612 003 NS NS 239 004 Agents immunosuppresseurs 700 0002 N.-É. VOR, voriconazoleaOnly variables avec un P & lt; 20 analyses univariées ont été introduites dans les modèles d’analyse multivariéeb Définis comme l’un des suivants: aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase> 3 fois la limite supérieure normale et / ou la phosphatase alcaline> 2 fois la limite supérieure normale

Analyse de l’arbre de classification Figure 3

Pour le jour 3, un dysfonctionnement rénal était plus susceptible de se produire dans les groupes suivants: 1 patients ayant reçu du voriconazole pendant ≤ 7 jours, des pénicillines et des fluoroquinolones OR, 307 [IC 95%, 604-15611]; P & lt; 0001; 2 patients traités avec des agents immunosuppresseurs ayant reçu du voriconazole pendant ≤ 7 jours mais pas des pénicillines ou des vasopresseurs OU, 790 [IC 95%, 166-3745]; P = 009, et 3 patients traités avec du voriconazole pendant> 7 jours qui ont reçu du fluconazole dans les 30 jours précédant l’administration de voriconazole et avaient une malignité hématologique OU, 780 [IC à 95%, 247-4486]; P = 001 Au jour 7, l’insuffisance hépatique initiale était le principal déterminant de la dysfonction rénale, les groupes suivants étant plus à risque: 1 patients avec insuffisance hépatique initiale et fonction rénale normale CrCl> 50 mL / min ayant reçu des pénicillines OU, 47 [ IC à 95%, 866-25513]; P & lt; 0001, 2 patients avec insuffisance hépatique et rénale de CrCl ≤50 mL / min et administration concomitante de pénicillines et de voriconazole pendant ≤7 jours OU, 141 [IC 95%, 206-9649]; P = 007, et 3 patients sans insuffisance hépatique qui ont reçu du voriconazole pendant> 7 jours et ont été traités avec des vasopresseurs mais pas de vancomycine OR, 188 [IC à 95%, 253-13965]; P = 004 Pour l’EOT, l’administration de pénicillines et l’origine ethnique étaient les principaux déterminants, avec les 2 groupes suivants présentant un risque plus élevé de dysfonction rénale: 1 patients non caucasiens traités avec des pénicillines OR, 86 [IC 95%, 220-3523]; P = 003 et 2 patients de race blanche présentant une insuffisance hépatique initiale avec des pénicillines OR, 34 [IC 95%, 105-1127]; P = 04

DISCUSSION

La dysfonction hépatique initiale est susceptible d’être un marqueur indirect de la gravité de la maladie, ce qui suggère que les patients plus malades nécessitant également un traitement par des dérivés de la pénicilline peuvent présenter un risque plus élevé de développer une dysfonction rénale. conduisent à une altération du métabolisme d’autres médicaments administrés en concomitance avec néphrotoxicité potentielle ou / et affectent la fonction rénale via d’autres voies physiologiques Par exemple, il a été émis l’hypothèse que la stimulation du système rénine-angiotensine due à une maladie hépatique pourrait être le mécanisme du développement de la néphrotoxicité. L’impact de l’insuffisance hépatique sur la fonction rénale a été confirmé par des analyses de classification des arbres qui ont démontré que l’insuffisance hépatique et l’administration de pénicillines étaient les prédicteurs les plus forts de la dysfonction rénale indépendamment de la fonction rénale de base. Ces résultats ont été confirmés par des analyses de classification des arbres montrant que les non-blancs traités avec des pénicillines étaient plus susceptibles de développer une dysfonction rénale. Bien que les dérivés de la pénicilline aient été associés à des Nous croyons que cette association pourrait, en partie, impliquer que les patients ayant besoin de traitements à base de pénicilline pourraient avoir été plus malades en tant que marqueur indirect de la gravité de la maladie et donc plus susceptibles de développer une insuffisance rénale. Les pénicillines semblaient présenter un risque élevé de détérioration de la fonction rénale Conformément aux rapports précédents, nous avons observé que les non-blancs étaient plus sensibles à ces changements, peut-être associés à des taux plus élevés d’hypertension et de diabète ou de facteurs génétiques [18-21] analyses, niveau de voriconazole dans le sang ≥ 50 Les taux de voriconazole n’étaient disponibles que chez 27 patients, ce qui limite notre capacité à tirer des conclusions définitives. Comme le voriconazole est largement métabolisé dans le foie, l’insuffisance hépatique peut entraîner des concentrations plus élevées de voriconazole et Toxicité associée Un taux élevé de voriconazole a été associé à une augmentation de la bilirubine totale, de l’aspartate aminotransférase et de la phosphatase alcaline [22-26] À notre connaissance, la créatinine et le voriconazole ont été corrélés dans une étude, bien que la créatinine n’ait pas conservé de signification statistique multivariée analyses [27] L’administration de vancomycine pendant ≥7 jours et de vancomycine ≥15 mcg / mL a été fortement associée à une dysfonction rénale [28-31] La dysfonction rénale n’était pas associée à l’utilisation de vancomycine, à la durée de l’administration de vancomycine et à des taux élevés de vancomycine ≥ 20 mcg / mL dans cette étude Bien que plus de la moitié du patient L’administration de vancomycine concomitante avec le voriconazole, l’effet de la vancomycine sur la fonction rénale aurait pu être dilué en raison du faible nombre de patients inclus et de fortes associations avec d’autres variables. En outre, les taux de vancomycine étaient limités à une minorité de patients. Les limites de cette étude étaient le nombre restreint de patients inclus. Les patients n’étaient pas comparables en termes de plusieurs caractéristiques parmi les 3 groupes pour permettre des analyses plus approfondies. Par conséquent, les résultats observés peuvent être faussés en raison de la petite taille des patients. Nombre de patients inclus et pouvant sous-représenter les 3 groupes Un nombre limité de patients a continué le voriconazole pendant 7 jours, nous empêchant ainsi de tirer des conclusions significatives pour ce critère de temps. Des cycles plus longs de voriconazole peuvent entraîner une accumulation de cyclodextrine; Enfin, des dosages différents ont été utilisés pour la mesure de la créatinine dans les institutions impliquées dans cette étude. Comme la réaction du picrate alcalin a une structure de variance, ce test peut avoir plus d’interférences et conduire à moins de précision. En conclusion, nous rapportons qu’un petit sous-groupe de patients traités par voriconazole développent une dysfonction rénale. Nous n’avons pas observé d’impact de l’administration de voriconazole par voie intraveineuse chez les patients ayant une valeur initiale de CrCl inférieure à 50 ml / min après 3 ou 7 jours consécutifs. Bien que les cliniciens doivent être prudents lorsqu’ils traitent des patients atteints de dysfonction rénale avec du voriconazole par voie intraveineuse, ils évaluent les risques et les avantages d’une telle intervention au chevet du patient, en tenant compte d’une multitude de variables, notamment l’état général et le pronostic. du patient Des études prospectives seront nécessaires pour définir traiter l’impact du voriconazole par voie intraveineuse sur les reins chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Remarques

Aide financière

Ce travail a été soutenu par une subvention de Pfizer, Inc WS426552

Conflits d’intérêts potentiels

MHN a reçu des subventions de recherche de Pfizer, Merck et Viracor IBT KAM a reçu des subventions de la part d’Astellas, Merck et Pfizer et a siégé à des conseils consultatifs ou comme consultant pour Astellas, Basilea, Merck, Pfizer et Schering-Plough Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

Un homme de 32 ans atteint de mucosite ulcéreuse, de lésions cutanées et de dystrophie des ongles