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Combinaison de la vancomycine et du traitement au β-lactame pour la bactériémie à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline: un essai pilote randomisé pilote multicentrique

Contexte Les études in vitro en laboratoire et chez l’animal démontrent un rôle synergique de la combinaison de la vancomycine et des β-lactamines antistaphylococciques pour la bactériémie à SARM Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Données cliniques manquantesMéthodes Dans cet essai clinique multicentrique en ouvert, des adultes atteints de bactériémie à SARM ont été vancomycine g par voie intraveineuse deux fois par jour et ont été assignés au hasard: recevoir flucloxacilline g intraveineuse toutes les heures pour jours groupe de combinaison ou pas de thérapie standard groupe de thérapie standard Les participants ont été stratifiés par hôpital et randomisés en blocs permutés de taille variable codes de randomisation ont été conservés, séquentiellement numérotés enveloppes opaques Le résultat principal était la durée de la bactériémie à SARM en jours. Résultats Nous avons randomisé les patients pour recevoir vancomycine n =, ou vancomycine plus flucloxacilline n = La durée moyenne de la bactériémie était de jours dans le groupe de traitement standard et de jours dans le groupe de combinaison Ac avec un modèle binomial négatif, le temps moyen de résolution de la bactériémie dans le groupe de combinaison était de%% intervalle de confiance,% -%; P = que dans le groupe de traitement standard Il n’y avait pas de différence dans les critères secondaires de mortalité – et-jour, infection métastatique, néphrotoxicité, ou hépatotoxicitéConclusions Combinaison d’un β-lactame antistaphylococcique avec la vancomycine peut raccourcir la durée de la bactériémie à SARM. Une plus grande taille de l’échantillon et des objectifs cliniques pertinents sont justifiés. Registre des essais cliniques australiens de Nouvelle-Zélande: ACTRN wwwanzctrorgau

Staphylococcus aureus, bactériémie, SARM, essai clinique, vancomycine, infection à Staphylococcus aureus résistante à la méthicilline β-lactamines La MRSA impose une charge substantielle aux systèmes de santé dans le monde entier Une récente étude nationale australienne a montré que des épisodes% de S aureus La bactériémie a été causée par SARM Plus important encore, cette étude a révélé que la mortalité toutes causes confondues était de% pour le SARM comparé à% pour la SSSM de S aureus sensible à la méthicilline; P & lt; Des études ailleurs ont également rapporté une infection à SARM plus élevée que la SASM Les raisons de cette différence de résultats ne sont pas claires mais peuvent être liées à des différences dans les facteurs hôtes ou aux limites de la vancomycine, l’antibiotique le plus couramment utilisé Par rapport à l’β-lactam oxacilline antistaphylococcique et à ses dérivés pour le traitement des infections à SASM, la vancomycine se caractérise par une mortalité bactérienne plus lente , une pénétration tissulaire moindre et une clairance plus lente des bactériémies Ces dernières années, plusieurs agents alternatifs à la vancomycine sont devenus disponibles pour le traitement de la bactériémie à SARM, y compris le linézolide, la daptomycine et la ceftaroline. Chacun de ces agents s’est révélé non inférieur à la vancomycine pour certaines infections à SARM. être supérieur à la bactériémie à SARM , et sont tous associés à un coût élevé et / ou à un risque important d’effets indésirables. Malheureusement, ni la daptomycine ni le linézolide ne démontrent une synergie in vitro avec la vancomycine. Au contraire, au moins des études in vitro ont démontré une synergie de la vancomycine combinée à diverses β-lactamines contre SARM et vancomycine intermédiaire S aureus Ces études ont varié dans leur méthodologie de test de synergie damier ou des courbes de temps mort et les β-lactamines utilisées mais ont systématiquement trouvé la mort bactérienne synergique dans la majorité des souches testées. La synergie observée entre la vancomycine et les β-lactamines Les mécanismes de cette synergie observée ne sont pas clairs mais peuvent inclure la potentialisation induite par les β-lactamines de l’activité peptidique protectrice de l’hôte contre S aureus et un effet «scie» par réduction de la vancomycine la susceptibilité résulte en une transcription réduite de la mecA et une susceptibilité accrue à β-lactamines Ainsi, des preuves in vitro et limitées du modèle animal suggèrent que la combinaison de vancomycine et de β-lactame antistaphylococcique peut être plus efficace que la vancomycine seule pour la bactériémie à SARM. Dans une analyse rétrospective, Dilworth et al décrit un taux plus élevé de clairance de la bactériémie à SARM chez les patients recevant de la vancomycine empirique plus un β-lactame que chez les patients recevant uniquement de la vancomycine À notre connaissance, aucune étude clinique humaine prospective portant sur cette question n’a été réalisée. RCT pour évaluer la faisabilité, la preuve de concept et l’innocuité de cette stratégieNous avons émis l’hypothèse que la flucloxacilline β-lactame antistaphylococcique associée à la vancomycine aurait une efficacité clinique supérieure à celle de la vancomycine seule chez les patients atteints de bactériémie à SARM. la durée moyenne en jours de bactériémie à SARM par traitement attribué NT

Méthodes

Conception et établissement d’une étude

Nous avons effectué un ECR pilote, multicentrique, en ouvert et en groupes parallèles dans les hôpitaux australiens. Voir Remerciements Les participants ont été recrutés entre janvier et mai L’approbation éthique institutionnelle a été obtenue sur chaque site et un consentement éclairé a été obtenu du participant ou d’un décideur avant l’inscription à l’étude L’essai a été enregistré auprès du Registre australien des essais cliniques en Nouvelle-Zélande. ACTRN Le protocole d’étude peut être consulté à l’adresse suivante: http://www.menzieseduau/page/Recherche/Projects/Staphylococcus/ CAMERA_Protocols /

Participants

Les participants étaient des patients hospitalisés et étaient admissibles s’ils répondaient à tous les critères d’inclusion suivants: hémoculture positive pour le SARM; capacité à être randomisée dans les heures suivant la première hémoculture positive obtenue; âge ≥ années; Les patients ont été exclus s’ils répondaient à l’un des critères suivants: antécédents d’allergie significative aux β-lactamines ou glycopeptides définis comme réaction d’hypersensibilité de type précédent à tout β-lactame ou glycopeptide ou un antécédent confirmé d’éruption cutanée ou d’une réaction d’hypersensibilité grave non typique à la flucloxacilline, à la pénicilline ou à la vancomycine; insuffisance rénale avec un taux de filtration glomérulaire estimé & lt; mL / min; bactériémie polymicrobienne; participation antérieure au procès; grossesse connue; la réticence des cliniciens traitants à inscrire le patient; ou actuellement un traitement avec un traitement par β-lactame qui ne pouvait pas être arrêté ou remplacé par un antibiotique non-β-lactame

Randomisation et masquage

La randomisation a été stratifiée par site, avec une: allocation de traitement en utilisant des blocs permutés de taille variable Les codes de randomisation ont été générés par ordinateur par le statisticien de l’essai, qui n’était pas impliqué dans le déroulement quotidien de l’essai. enveloppes

Procédures

Les participants ont été randomisés pour recevoir soit la vancomycine par voie intraveineuse standard selon les directives australiennes avec ajustement pour maintenir les niveaux moyens de dépression vancomycine de mg / L, ou la combinaison de vancomycine et de flucloxacilline intraveineuse fois par jour pendant les premiers jours après la randomisation. a reçu une prise en charge standard de la bactériémie à SARM selon les directives de l’Australasian Society for Infectious Diseases La durée totale de la vancomycine a été déterminée par le clinicien

Résultats et mesures

Le critère d’évaluation principal était la durée de la bactériémie à SARM en jours. Les paramètres secondaires incluaient l’augmentation de la néphrotoxicité de la créatinine sérique de & gt;% par rapport à la valeur initiale ou l’hépatotoxicité plasmatique alanine aminotransférase ou γ-glutaryl transferase & gt; fois la limite supérieure de la normale dans les premiers jours après la randomisation; les taux de mortalité toutes causes et tous les jours; une bactériémie récidivante au cours de l’admission à l’hôpital d’index définie comme une hémoculture positive pour le SARM ≥ heures après une hémoculture négative; complications métastatiques au cours des premiers jours; et exigence d’admission en unité de soins intensifs ou de développement d’un choc septique après randomisation Les critères d’évaluation secondaires post hoc incluaient la durée de la bactériémie & gt; et & gt; Des hémocultures ont été recueillies tous les jours pendant les premiers jours de l’étude chez tous les patients. Les hémocultures positives ont été collectées toutes les heures jusqu’à ce qu’elles deviennent négatives. Les hémocultures étaient également collectées pour les analyses de routine et les taux de vancomycine et le jour

Méthodes de laboratoire

Oxacilline et vancomycine Etest Les concentrations minimales inhibitrices de MICM pour chaque isolat bactérien ont été déterminées selon les instructions du fabricant. Nous avons génotypé les isolats en utilisant un gène de coagulase polymérase en chaîne polymorphisme de longueur des fragments de restriction avec électrophorèse homogène électrique , binaire typé Ces résultats de typage ont été utilisés pour attribuer un type de séquence multilocus prédite ST La méthode de typage binaire a également été utilisée pour déterminer la présence du gène codant pour la leucocidine de Panton-Valentine .

Taille de l’échantillon

Une taille d’échantillon de a été calculée pour déterminer la durée de bactériémie dans chaque groupe avec un intervalle de confiance% de ± jours, en supposant que la durée de la bactériémie a une distribution normale avec un écart-type SD de jours dérivés de Fowler à al. un% facteur de correction pour les décrocheurs

Méthodes statistiques

L’analyse d’efficacité primaire a comparé la durée de la bactériémie à la randomisation par groupe de traitement. Nous avons défini la durée de la bactériémie comme le temps écoulé entre la randomisation et le lendemain de la dernière hémoculture positive. randomisation, la durée de la bactériémie était de plusieurs jours Si la culture sanguine obtenue le jour de la randomisation était négative pour la croissance bactérienne, la durée de la bactériémie était considérée comme jour. La durée de la bactériémie n’étant pas distribuée normalement, la distribution binomiale était négative. analyse de ces données à l’aide d’un modèle linéaire généralisé avec un lien binomial négatif Une distribution binomiale négative peut être considérée comme le nombre d’échecs jusqu’au premier succès Dans notre cas c’est le nombre de jours de bactériémie avant le premier r = jour de négatif persistant hémocultures L’estimation de l’effet de la polythérapie est le rapport de la durée moyenne La durée de la bactériémie a également été évaluée avec une analyse de temps à événement, incluant un tracé de Kaplan-Meier et un modèle de Cox dans lequel les décès, avant la résolution de la bactériémie, ont été traités comme des observations censurées. Les résultats secondaires binaires ont été analysés à l’aide d’un test,, le résultat étant présenté comme un risque relatif ventral. Les analyses secondaires ont été effectuées sur un ensemble de données «per protocole» excluant les patients du groupe de traitement standard qui ont reçu ≥ dose de tout β-lactame et patients du groupe traitement d’association qui ont reçu & lt; Les sous-groupes préspécifiés pour l’évaluation du résultat principal étaient des bactériémies à S aureus compliquées par opposition à des bactériémies S aureus compliquées définies comme l’un des suivants: dispositifs intravasculaires à demeure [valves cardiaques, dispositifs cardiaques implantables, greffes intravasculaires] ou articulation prothétique; fièvre continue & gt; ° C en jours et; un foyer primaire d’infection de l’endocardite infectieuse, de l’infection ostéo-articulaire, intra-abdominale ou du système nerveux central; et les complications métastatiques; la durée de la bactériémie n’était pas incluse dans cette définition, car c’était le critère principal de l’étude; S aureus vancomycin MIC & lt; versus ≥ μg / mL; reçu par rapport à n’a pas reçu ≥ dose de β-lactame dans les heures précédant la randomisation; et le SARM associé aux soins de santé basé sur le génotype; en particulier, ST et ST par rapport à des valeurs de SARM non ST ou ST P associées à la communauté ont été mises de côté, et aucun ajustement n’a été effectué pour des comparaisons multiples. Les analyses ont été effectuées avec la version SAS; SAS Institute ou version Stata; Logiciel StataCorp Nous n’avions pas de comité de surveillance des données. L’essai a été enregistré auprès du Registre australien des essais cliniques de la Nouvelle-Zélande ACTRN

RÉSULTATS

Entre janvier et avril, un total de patients ont été sélectionnés pour l’admissibilité, et les patients étaient inscrits à l’Hôpital Royal Darwin, à l’Hôpital Nepean, à l’Hôpital Westmead, à l’Hôpital Royal Perth, à l’Hôpital de Blacktown, à l’Hôpital Royal et Royal. L’hôpital Prince Alfred; ont été randomisés dans le groupe recevant la vancomycine standard et dans le groupe associant vancomycine et flucloxacilline. Dans les jours suivant la randomisation, les patients du groupe traitement standard ont reçu ≥ une dose de β-lactame et les patients du groupe recevant la combinaison & lt; Les groupes de traitement ont été bien équilibrés en termes de caractéristiques de base et de foyer de l’infection. Tableau Les niveaux sériques moyens de SDV de vancomycine au cours des premiers jours étaient de mg / L. et mg / L, et le temps d’intervalle interquartile médian pour atteindre les niveaux ≥ mg / L étaient, et jours, pour les groupes standard de traitement et combinaison, respectivement, La distribution des CMI pour la vancomycine et l’oxacilline et la caractérisation génotypique des isolats étaient également similaires Tableau, Figure supplémentaire

Tableau Caractéristiques de base des participants Caractéristique Thérapie standard n = Thérapie combinée n = Âge, SD moyen, y Sexe masculin, Non% Poids, SD moyen, kg Conditions comorbides Indice de comorbidité Charlson, IQR médian – – Indice de comorbidité Charlson ≥ Condition, No% Diabète mellitus Maladie pulmonaire chronique Insuffisance rénale chronique Maladie chronique du foie Consommation d’alcool dangereuse Acquisition, No% Début nosocomial Apparition communautaire, soins de santé associés Communauté acquise Matériel étranger intérieur, Non% Cathéter veineux central Stimulateur cardiaque permanent Articulation prothétique Usage antibiotique en h avant la randomisation, Non% vancomycine Toute β-lactamine Études de base et gravité de la maladie Score SOFA, score médian de l’IQR – APACHE, moyenne SD Choc septique, No% de protéine C-réactive, médiane IQR – – Nombre total de globules blancs, médiane IQR – – Concentration primaire d’infection, Non% Flux sanguin primaire SSTI Cathéter apparent Ostéoarticulaire natif Dispositif ostéoarticulaire Pleuropulmonaire Urinaire Endocardite Autrea Caractéristique Thérapie standard n = Combinaison Thérapie n = Âge, SD moyen, y Sexe masculin, Non% Poids, DS moyen, kg Comorbidité, indice de comorbidité Charlson, IQR médian – – Indice de comorbidité Charlson ≥ État, No% Diabète sucré Maladie pulmonaire chronique Insuffisance rénale chronique Maladie chronique du foie Dangereux consommation d’alcool Acquisition, No% Début de la maladie nosocomiale, soins de santé associés cathéter veineux intral Pulseur permanent Prothèse articulaire Utilisation antibiotique en h avant la randomisation, Non% Tous les antibiotiques Vancomycine Toute β-lactamine Études initiales et gravité de la maladie Score SOFA, médiane IQR – – score APACHE, moyenne SD Choc septique, No% de protéine C réactive , IQR médian – – Nombre total de GB, médiane IQR – – Concentration primaire de l’infection, Non% Flux sanguin primaire SSTI Cathéter apparent Appareil ostéoarticulaire natif Dispositif ostéoarticulaire Pleuropulmonaire Appareil urinaire Endocardite Autres abréviations: APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; CRP, protéine C-réactive; IQR, intervalle interquartile; SD, écart-type; SOFA, évaluation séquentielle des défaillances d’organes; SSTI, infection de la peau et des tissus mous; WBC, globules blancs Autres composés «inconnu» n =, intra-abdominal n =, système nerveux central n =, et infection du site opératoire n = View Large

Tableau Sensibilité aux antibiotiques et caractéristiques génotypiques des souches bactériennes Susceptibilité et caractéristiques Thérapie standard n = un traitement combiné n = sensibilité aux antibiotiques vancomycine MIC, médiane IQR, μg / mL – – CMI vancomycine ≥ μg / mL, No% CMI oxacilline, IQR médian, μg / mL – – Caractéristiques génotypiques, No% Panton-Valentine leucocidine positif STb STc STB Autres génotypiques Susceptibilité et caractéristiques Thérapie standard n = a Thérapie combinée n = sensibilité aux antibiotiques vancomycine MIC, médiane IQR, μg / mL – – vancomycine MIC ≥ μg / mL , No% Oxacillin MIC, médiane IQR, μg / mL – – Caractéristiques génotypiques, No% Panton-Valentine leucocidine positif STb STc STb Autre génotype Abréviation: IQR, intervalle interquartile; MIC, concentration inhibitrice minimale; ST, type de séquence Un seul isolat n’a pas pu être récupéré. Ces isolats sont considérés comme des génotypes de MRSA associés à la communauté. Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Ces génotypes sont considérés comme des génotypes de SARM. le groupe de traitement standard et les jours dans le groupe de combinaison Tableau La distribution de la durée de la bactériémie dans les deux groupes a suivi une distribution binomiale négative Figure A Le rapport de taux des moyennes était% CI, -; P =, indiquant que le temps moyen de résolution de la bactériémie dans le groupe de combinaison était de% que dans le groupe de traitement standard Résultats du tableau d’analyse per protocole étaient similaires, avec des durées moyennes de bactériémie de SD, dans le groupe de traitement standard et SD , dans le groupe de combinaison, et un rapport de taux de moyennes de% CI, -; P = Pour la population ITT, le nombre de participants avec bactériémie pour & gt; jours était de% dans la thérapie standard et de% dans le groupe de test Fisher test exact, P =; et le nombre de bactériémie pour & gt; P = Dans le groupe de combinaison,% de patients avaient une bactériémie compensée en quelques jours, par rapport aux jours dans les courbes de Kaplan-Meier du groupe de thérapie standard et un risque proportionnel le modèle de régression a également indiqué qu’il y avait un délai non significativement plus précoce à la clairance de la bactériémie dans le rapport de risque du groupe combiné; % CI, -; Figure B test du log-rank, P = Lorsque les décès avant élimination de la bactériémie ont été traités comme un risque concurrent, le hazard ratio était de% CI, –

Tableau Principal résultat Mesure Populationa Durée de la bactériémie, db Ratio des moyens% CI P Valeur Thérapie standard Thérapie combinée Population ITT Moyenne SD – Médiane IQR – – … … Population per-protocole Moyenne SD – Médiane IQR – – … … Populationa Durée de la bactériémie, db Ratio des moyens% CI P Valeur Thérapie combinée standard Thérapie Population ITT Moyenne SD – Médiane IQR – – … … Population per protocole Moyenne SD – Médiane IQR – – … … Abréviations: IC, intervalle de confiance; IQR, intervalle interquartile; ITT, intention de traiter; SD, déviation standarda La population ITT incluait des patients dans la thérapie standard et dans le groupe de thérapie de combinaison; la population per-protocole, et les patients, respectivementb Durée de la bactériémie en jours suit une distribution binomiale négative

Figure vue grandDownload slide Comparaison de la durée de la bactériémie en fonction du groupe de traitement attribué, représentée par les histogrammes A et la courbe de risque cumulatif B CI, intervalle de confiance; HR, hazard ratioFigure View largeTélécharger une diapositive Comparaison de la durée de la bactériémie selon le groupe de traitement attribué, représenté par les histogrammes A et la courbe de risque cumulatif B CI, intervalle de confiance; HR, hazard ratio L’analyse par sous-groupes préspécifiés n’a pas révélé de différences statistiquement significatives mais a suggéré un plus grand bénéfice dans le sous-groupe infecté par S aureus avec une CMI de vancomycine ≥ vs & lt; Tableau supplémentaire Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes dans la mortalité hospitalière, journalière, la bactériémie récidivante, l’incidence de la néphrotoxicité ou de l’hépatotoxicité, le développement d’un choc septique, le besoin pour l’admission en unité de soins intensifs ou les complications métastatiques

Tableau Résultats secondaires Résultats Patients, Non% Risque relatif% CI P Valeur Thérapie standard Thérapie combinée Population ITT Taux de mortalité hospitalière – d – d – Durée de la bactériémie & gt; d – Durée de la bactériémie & gt; d – Bactériémie récidivante Admission à l’unité de soins intensifs ou développement d’un choc septique après randomisation – Grade ≥ néphrotoxicité ou hépatotoxicité – Complications métastatiques au cours de la période d – Population péri-protocole Taux de mortalité hospitalière – d – d – Durée de la bactériémie & gt; d – Durée de la bactériémie & gt; d – Bactériémie récidivante Admission à l’unité de soins intensifs ou développement d’un choc septique après randomisation – Catégorie ≥ néphrotoxicité ou hépatotoxicité – Complications métastatiques au stade d – Résultat Patients, Non% Risque relatif% CI P Valeur Thérapie standard Thérapie combinée Population ITT Taux de mortalité hospitalière – d – Durée de la bactériémie & gt; d – Durée de la bactériémie & gt; d – Bactériémie récidivante Admission à l’unité de soins intensifs ou développement d’un choc septique après randomisation – Grade ≥ néphrotoxicité ou hépatotoxicité – Complications métastatiques au cours de la période d – Population péri-protocole Taux de mortalité hospitalière – d – d – Durée de la bactériémie & gt; d – Durée de la bactériémie & gt; d – Bactériémie récidivante Admission à l’unité de soins intensifs ou développement d’un choc septique après randomisation – Grade ≥ néphrotoxicité ou hépatotoxicité – Complications métastatiques au cours de la st d – Abréviation: IC, intervalle de confiance; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; ITT, intention-de-traiter La population ITT incluait des patients du groupe traitement standard et du groupe traitement combiné; la population per-protocole, et les patients, respectivement

DISCUSSION

Nos résultats soutiennent la poursuite de l’étude de la combinaison d’un β-lactame antistaphylococcique avec la vancomycine pour la bactériémie à SARM Nous avons trouvé une réduction non significative du jour dans la durée de la bactériémie dans le groupe traitement combiné, et moins de patients dans ce groupe présentaient une bactériémie persistante quelques jours après la randomisation. Bien que l’étude n’ait pas permis de déterminer si ces différences étaient statistiquement significatives, les différences justifient un examen plus approfondi chez un plus grand nombre de patients.Non, les participants des groupes de traitement attribués étaient bien appariés en ce qui concerne les données démographiques de base, les comorbidités et les syndromes cliniques. Cependant, la gravité de la maladie était similaire dans les deux groupes. Les groupes étaient également équilibrés en termes de taux sériques moyens de vancomycine, d’isolats de MRSA, de CMI et d’infections ostéo-articulaires associées au cathéter. La tendance à la réduction de la durée de la bactériémie avec un traitement d’association était constante dans les deux groupes, ITT et per-protocole. Pour les sous-groupes pré-spécifiés, la direction d’effet était également vers une durée plus courte de bactériémie avec polythérapie dans tous les sous-groupes Pour le sous-groupe avec infection à SARM avec vancomycine MIC ≥ μg / mL, la durée de la bactériémie était,, et jours pour les patients recevant un traitement standard et et jours pour le traitement combiné recevant Ce résultat serait conforme aux résultats d’études in vitro, où la synergie est plus constante pour les isolats contenant des CMI à vancomycine plus élevée . Avant cette étude, des rapports rétrospectifs suggéraient que la CMA de la vancomycine l’ajout de β-lactamines à la bactériémie à SARM peut être bénéfique. Patients présentant une bactériémie persistante à SARM pendant le traitement par daptom Dans une cohorte rétrospective monocentrique, Dilworth et al ont comparé des patients atteints de bactériémie à SARM ayant reçu un traitement combiné avec de la vancomycine et ≥ heures de β. -lactam et les patients qui ont reçu la vancomycine seule; ils ont trouvé un taux plus élevé d’éradication microbiologique dans le groupe de traitement combiné vs%; P = Ainsi, les résultats de notre essai prolongent l’expérience clinique existante en combinant les β-lactamines avec la thérapie standard soit vancomycine ou daptomycine pour la bactériémie MRSAUn agent thérapeutique supplémentaire peut augmenter le risque d’effets indésirables La néphrite interstitielle aiguë est connue, quoique rare, défavorable Effet des β-lactamines antistaphylococciques Dans le cadre de la prophylaxie périopératoire, Challagundla et al ont trouvé qu’une forte dose par rapport à la flucloxacilline à faible dose et à la gentamicine était associée à une insuffisance rénale. Dans le groupe traitement combiné, il y a eu% de cas d’augmentation de la créatinine sérique de>% par rapport à la base avec la polythérapie, comparé à% cas dans le groupe de traitement standard. Une surveillance étroite de l’insuffisance rénale sera essentielle pour les futures études. étude comprennent la conception aléatoire, multicentrique, groupes bien appariés, et l’inclusion Comme il s’agissait d’une preuve pilote d’étude de faisabilité, la taille de l’échantillon est trop petite pour faire des recommandations cliniques. Même si nous avions trouvé une réduction statistiquement significative de la durée de la bactériémie avec un traitement combiné, sans pertinence clinique L’expérience avec la gentamicine est salutaire. Un essai démontrant que l’adjonction de gentamicine à un traitement standard réduisait la durée de la bactériémie de jour mais n’affectait pas les taux de mortalité a conduit à une pratique répandue de l’utilisation de la gentamicine dans Ce paramètre Des données plus récentes ont confirmé un manque de bénéfice de mortalité et ont augmenté la néphrotoxicité avec l’ajout de gentamicine Nous pensons donc qu’il est important de ne pas adopter une thérapie combinée à base de β-lactamines comme SARM. bactériémie jusqu’à et à moins que des preuves plus solides d’innocuité et d’efficacité ne se dégagent du RC suivant En conclusion, notre étude fournit un signal encourageant que la combinaison de vancomycine avec un β-lactame antistaphylococcique peut être utile pour le traitement de la bactériémie à SARM. Ce RCT pilote ajoute considérablement à la littérature croissante de laboratoire in vitro, in vivo sur des animaux et rétrospective. études cliniques, et il donne l’impulsion pour de futurs essais cliniques impliquant des objectifs objectifs cliniquement pertinents

Remarques

Remerciements Nous remercions David Paterson du Réseau de Recherche Clinique de la Société Australasienne pour les Maladies Infectieuses pour ses conseils tout au long de l’étude. Les membres du groupe d’étude comprennent: Steven Tong, Joshua Davis, Paula Binks, Suman Majumdar, Anna Ralph, Rob Baird, Claire Gordon, Cameron Jeremiah, Grace Leung, Anna Brischetto, Amy Crowe, Farshid Dakh, Kelly Whykes, et Maria Kirkwood Royal Darwin Hospital; Archana Sud, Mahesh Menon, Lucy Somerville, Shrada Subedi et l’hôpital Shirley Owen Nepean; Matthew O’Sullivan, Eunice Liu et l’hôpital Fei Zhou Westmead; Owen Robinson et Geoffrey Coombs; Hôpital de Blacktown: Patrician Ferguson, Anna Ralph, Eunice Liu et Simon Pollet Hôpital Royal Perth; Sebastian Van Hal et Hong Foo Liverpool Hospital; et Sebastian Van Hal et Rebecca Davis Contributions du Royal Prince Alfred Hospital JSD et SYCT avaient un accès complet à toutes les données de l’étude et la responsabilité finale de la décision de soumettre à la publicationDisclaimer Les bailleurs de fonds n’avaient aucun rôle dans la conception des études, la collecte des données, soutien financier Ce travail a été soutenu par le financement de démarrage du Conseil de la recherche et de l’innovation du gouvernement du Territoire du Nord, Immuno Diagnostics Australia qui a fait don de kits Cepheid GeneXpert pour la première partie de l’étude et du Royal Australasian College of Physicians McCaughey Fellowship Le soutien salarial a été fourni par le Conseil national australien de la santé et de la recherche médicale et les bourses de développement de carrière [BPH] et [SYCT] Conflit d’intérêts potentiel SJ v a reçu des honoraires de et est sur un comité consultatif pour Pfizer Tous les autres auteurs ne signalent aucun con Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués