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Facteurs de risque d’hépatotoxicité chez les patients infectés par le VIH recevant du ritonavir et du saquinavir avec ou sans stavudine

Augmentation des enzymes hépatiques LEE est fréquemment observé après traitement antirétroviral combiné ARVT pour l’infection par le VIH Les facteurs de risque potentiels de LEE après traitement par ritonavir et saquinavir avec ou sans stavudine ont été étudiés chez des patients infectés par le VIH, en utilisant le modèle de risque proportionnel de Cox. % LEE développé au cours de la semaine de suivi analyse multivariée, ajusté pour les niveaux de base de l’alanine aminotransférase ALT et de l’aspartate aminotransférase AST, a montré que l’antigène de surface de l’hépatite B HBsAg positivité risque [RR]; % intervalle de confiance [IC], – et l’utilisation de la stavudine RR,; % CI, – ont été les seuls facteurs de risque significatifs pour le développement de LEE Après LEE, les concentrations d’ALAT et AST ont diminué de% chez les patients qui ont continué ARVT pendant LEE Dans cette étude, il est apparu sûr de continuer ARVT pendant LEE; cependant, plus de données provenant d’études plus importantes sont nécessaires pour confirmer cette constatation

L’élévation des enzymes hépatiques LEE a été signalée comme un effet secondaire potentiel de la plupart des antirétroviraux utilisés pour le traitement de l’infection par le VIH . Depuis l’introduction de la thérapie antirétrovirale hautement active avec des associations être induite par un médicament; cependant, il semble se produire plus souvent chez les patients infectés par le VIH qui sont co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou le virus de l’hépatite C du VHC Les coïncidences du VIH et du VHB et / ou du VHC sont fréquentes. L’infection par le VIH et le% des homosexuels infectés par le VIH ont des marqueurs d’infection par le VHB, et% et%, respectivement, ont des marqueurs d’infection par le VHC ou antérieurs Il y a beaucoup de questions sans réponse liées à la prise en charge clinique. Tout d’abord, le risque de développement d’hépatotoxicité n’a pas été correctement quantifié. Deuxièmement, on ne sait pas si certains médicaments antirétroviraux, classes de médicaments antirétroviraux, ou des combinaisons de médicaments antirétroviraux sont plus enclins à prédisposer les patients pour le développement de LEE. pas de lignes directrices pour décider s’il convient de poursuivre ou d’interrompre le traitement antirétroviral hautement actif une fois l’EFE survenue. Le but de cette étude était de décrire l’hépatotoxicité. Chez les patients infectés par le VIH traités par le ritonavir et le saquinavir avec ou sans stavudine, nous avons recherché les facteurs de risque de LEE dans cette population étudiée et décrit la prise en charge clinique des patients et les résultats des patients.

Patients et méthodes

Patients et collecte de données L’étude Prometheus était un essai multicentrique ouvert, randomisé et contrôlé chez des patients infectés par le VIH aux Pays-Bas et en Belgique rectal. De janvier à janvier, les patients ont été randomisés pour recevoir du ritonavir et du saquinavir par voie orale avec ou sans stavudine. mg bid; mg bid si le poids corporel était & lt; kg Les participants devaient être naïfs de protéase et naïfs de stavudine au début de l’étude, et ils devaient avoir une indication d’initiation du traitement antirétroviral ou de changement du traitement actuel. Les participants avaient ⩾ ans et avaient un score de Karnofsky ⩾ Antirétroviraux utilisés avant l’étude a dû être interrompue avant le début du traitement. Le seul critère d’exclusion pour l’étude était la présence d’un état clinique ou d’une anomalie de laboratoire incompatible avec l’utilisation du médicament de l’étude. Les patients ont été autorisés à intensifier leur traitement avec de nouveaux inhibiteurs de la transcriptase inverse, principalement la stavudine et la lamivudine, si leurs concentrations sériques d’ARN du VIH n’ont pas chuté à & lt; copies / mL à la semaine et si elles sont restées à ce niveau à la semaine ou b si l’ARN sérique du VIH est redevenu détectable après avoir chuté à des niveaux indétectablesLes caractéristiques de base suivantes ont été déterminées pour chaque patient: sexe, âge, poids, taille, antirétroviraux antérieurs, Classification CDC SIDA, groupe à risque de transmission, numération lymphocytaire CD et CD, taux sérique d’ARN VIH et présence d’antigène de surface de l’hépatite B HBsAg et anticorps anti-hépatite C anti-VHC dans le sérum , les patients ont été évalués à des semaines,,,,,,,, et Après la semaine, le suivi des résultats cliniques de l’ETE a été poursuivi pour les patients qui ont consenti à un suivi prolongé Les données suivantes ont été enregistrées à chaque visite: événements liés à la classification selon les lignes directrices des CDC , survenue d’autres manifestations cliniques, utilisation de médicaments antirétroviraux, utilisation de médicaments, paramètres d’innocuité en laboratoire, y compris les niveaux d’alanine ami la notransférase [AST], l’aspartase aminotransférase [ALT], la phosphatase alcaline et la γ-glutamyl transférase, et les paramètres d’efficacité en laboratoire des niveaux d’ARN du VIH sérique [test de surveillance du VIH Amplicor; Roche Diagnostic Systems, Branchburg, NJ], numération lymphocytaire CD et CDDéfinition des catégories sérologiques du VHB et du VHC Des études antérieures ont rapporté que l’infection par le VHC a un taux de persistance très élevé . Avoir une infection chronique par le VHC Les catégories suivantes ont ensuite été distinguées: l’hépatite B ou C chronique chez les patients ayant une sérologie HBsAg positive ou une sérologie anti-VHC, respectivement; Définition de la LEE Une LEE cliniquement pertinente a été définie, selon les critères ACTG du AIDS Clinical Trials Group, comme ayant des taux de transaminases ALT et / ou AST élevés ⩾ fois la limite supérieure de la normale. De plus, l’augmentation absolue devait être ⩾ U / L, comparée à la valeur initiale d’un individu, pour éviter une erreur de classification des patients avec des valeurs élevées de transaminases de base et seulement une élévation mineure des transaminases. ⩾ épisode de LEE alors qu’ils utilisaient un médicament à l’étude Si la LEE était basée sur une ALT élevée, l’amélioration de l’élévation des transaminases était définie comme une diminution de ALT à <% de la concentration d'ALT au moment où LEE a été observé pour la première fois; L'amélioration de l'AST a été déterminée de manière similaire Les analyses de risques potentiels pour l'EFE ont été explorées en utilisant l'analyse de risque proportionnel univarié Cox, avec le temps de LEE considéré comme une variable dépendante. Les patients chez qui LEE ne s'est pas produit ont été censurés lors de la dernière visite d'étude. L'âge, le sexe, le poids, le prétraitement avec les ITR, la catégorie de transmission du VIH, le stade de la maladie du VIH, les CDC, les taux de base d'AST et d'ALT, le VIH-ARN, les CD et les CD compte entre les semaines et les résultats des tests HBsAg et anti-HCV En plus des variables avec P & lt; dans le modèle univarié, les niveaux de base AST et ALT ont été introduits a priori dans le modèle multivarié, car le point final de l'étude était basé sur les niveaux ALT et / ou AST Les différences entre les groupes étaient considérées significatives à P & lt; , et toutes les valeurs P rapportées sont des analyses partielles effectuées à l'aide du logiciel SAS, version SAS Institute, Cary, NC

Résultats

Caractéristiques des patients Un total de sujets infectés par le VIH ont participé à cette étude. Les participants étaient principalement des hommes homosexuels avec un taux sérique médian de VIH-ARN de copies de journal / mL et un nombre médian de cellules CD de cellules / mm tableau

Caractéristiques de la ligne de vie des patients infectés par le VIHLes patients étaient considérés comme atteints d’hépatite B chronique s’ils avaient été testés positifs pour l’AgHBs et étaient considérés comme atteints d’hépatite C chronique s’ils avaient été testés positifs à l’hépatite B -VHC au départ Les résultats du test HBsAg au début de la semaine ou de la semaine étaient disponibles pour les sujets% et les résultats de la sérologie VHC étaient disponibles pour les sujets%: patients% HBsAg positifs et% anti-VHC positifs de ces patients positifs Les patients avec des données manquantes ont été classés comme n’ayant pas d’hépatite chronique Comme certains patients avec des données manquantes peuvent avoir été positifs pour HBsAg ou anti-VHC, cette hypothèse donnera une approche conservatrice lorsque les patients qui ont une hépatite chronique sont comparés avec ceux qui n’ont pas d’hépatite chronique. Les patients atteints d’hépatite chronique étaient plus susceptibles taux de référence d’ALT ou d’AST et étaient plus susceptibles d’avoir contracté le VIH par injection et d’avoir pris des médicaments antirétroviraux avant de participer au tableau d’étude. Les patients traités par ritonavir / saquinavir / stavudine étaient répartis de manière égale entre les groupes sans hépatite chronique et le groupe avec hépatite chronique B ou C, reflétant la randomisation dans cette étudeLEE Dix-huit patients ont développé LEE à une médiane de quelques semaines, semaines après le début de l’étude LEE a été observée plus tôt dans le traitement par ritonavir / saquinavir. dans le bras de traitement ritonavir / saquinavir / stavudine, temps médian, semaines et semaines, respectivement; P = Le taux médian d’ALT était U / L, – U / L au moment où LEE a été observé pour la première fois Dix patients ont présenté une toxicité ALT ou AST, et les patients ont présenté une toxicité ALT ou AST selon les critères ACTG à ce moment Le niveau d’ALT médian le plus élevé mesuré au cours de LEE était U / L gamme, – U / L Sept patients ont connu une toxicité de grade, et les patients ont connu la toxicité de grade

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveCours d’alanine aminotransférase Taux d’ALT chez les patients avec élévation des enzymes hépatiques LEE Diagramme en boîte et en moustaches des taux d’ALT chez les patients avec EEL au début de la thérapie, au moment où LEE est apparu, au plus haut niveau pendant LEE, et au dernière visite de suivi LEE est survenu une semaine médiane, – semaines après le début du traitement. Le dernier suivi a été effectué à une médiane de plusieurs semaines, – semaines après la survenue de la LEE. La ligne continue indique les valeurs médianes dans le box sont des valeurs dans les quartiles d et d; Les valeurs minimales et maximales sont reliées par des moustaches. Selon les critères du AIDS Clinical Trials Group, la LEE a été définie comme ayant des niveaux élevés de toxicité, de grade ou d’ALT ou d’aspartate aminotransférase qui étaient ⩾ fois la limite supérieure de la normale. chez les patients atteints d’EJ au début de la thérapie, au moment où la LEE est apparue pour la première fois, au plus haut niveau pendant la LEE, et lors de la dernière visite de suivi médiane des semaines, – semaines après le début du traitement Le dernier suivi a été effectué à une médiane de plusieurs semaines, – semaines après la survenue de la LEE. La ligne continue indique les valeurs médianes dans la boîte. quartiles; Selon les critères du AIDS Clinical Trials Group , les LEE ont été définies comme ayant des niveaux élevés de toxicité, de grade ou d’ALT ou d’aspartate aminotransférase that fois la limite supérieure de la normale. par patient étaient significativement plus élevés dans le groupe recevant le ritonavir / saquinavir / stavudine, qui avait un taux médian d’AL / U, comparé au groupe recevant le ritonavir / saquinavir P =, qui avait un taux médian d’ALT d’U / L Ces niveaux les plus élevés sont survenus plus tard dans le groupe ayant reçu la médiane de ritonavir / saquinavir / stavudine, semaines; moyenne, semaines que dans le groupe recevant ritonavir / saquinavir médiane, semaines; moyenne, semaines; P = Les patients atteints d’hépatite chronique qui ont été traités par ritonavir / saquinavir / stavudine ont eu un% de chance de développer une LEE au cours de la période d’étude; Les patients atteints d’hépatite B chronique traités par ritonavir / saquinavir seul avaient un% de chance de développer une ETE chez les patients sans hépatite B chronique, l’ETE a été observée chez% et% des patients traités par ritonavir / saquinavir / stavudine ou ritonavir / saquinavir, respectivement. a permis d’intensifier leur traitement initial avec des IAR a si leur concentration sérique d’ARN VIH ne descendait pas à & lt; copies / mL à la semaine et si elle est restée à ce niveau à la semaine ou b si elle est redevenue détectable après avoir chuté à un niveau indétectable Trente et un patients,% de ceux sous ritonavir / saquinavir et% de ceux sous ritonavir / saquinavir / stavudine, La plupart des patients / ajouté stavudine plus lamivudine à leur régime initial LEE n’a pas été observé après l’intensification des médicaments de l’étude Facteurs de risque pour LEE Dans les analyses de régression univariée de Cox, HBsAg positivité OU,; % CI, -; P = et une concentration d’ALT initiale plus élevée RR,; % CI, -; P = étaient des facteurs de risque significatifs pour le développement de LEE L’utilisation de stavudine RR,; % IC, – ont montré une tendance P = positivité anti-VHC, sexe, âge, poids, statut de classification CDC VIH, groupe à risque de transmission du VIH, antirétroviraux antérieurs, concentrations ASAT initiales, numérations cellulaires CD et CD au départ, CD ou CD de semaine en semaine, et les taux de VIH-ARN de base n’étaient pas prédictifs pour le développement de LEE dans le tableau des analyses univariées

Tableau View largeTéléchargement slideCox rapports de hasard proportionnels pour les caractéristiques de base des patients avec élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par ritonavir et saquinavir Rtv / Sqv avec ou sans stavudine dTTable Voir en grand formatTarifs de risque proportionnels slideCox pour les caractéristiques de base des patients avec élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par ritonavir et saquinavir Rtv / Sqv avec ou sans analyse de la stavudine dTMultivariate, ajusté pour les taux de base ALT et AST, a montré que HBsAg positivité RR,; % IC, – et la randomisation au régime contenant la stavudine RR,; % CI, – étaient les seuls facteurs de risque significatifs pour le développement du LEE suivi et la gestion clinique après LEE Le suivi médian après le développement de LEE était semaines range, – semaines Dans le patient, aucun suivi était disponible à partir du moment Une autre patiente a été suivie pendant seulement quelques semaines après la survenue d’une EPE. À ce moment-là, l’ALT avait déjà diminué de% In chez les patients ayant ⩾ semaines de suivi depuis l’ETE, les concentrations d’ALAT et / ou d’AST diminuaient jusqu’à Les taux d’ALT sont restés élevés jusqu’à plusieurs mois après l’EFE, bien que le traitement antirétroviral ait été interrompu plusieurs semaines après l’ETE. Chez les patients ayant poursuivi le traitement à l’étude, les taux d’ALT avaient diminué de U / L à U / L après semaines La concentration médiane d’ALT lors de la dernière visite de suivi était U / L gamme, – U / L figure De patients avec amélioration des LEE, seulement% interrompu médicaments de l’étude pendant – semaines après avoir connu LEE

Discussion

s L’infection par B et C était basée sur des marqueurs sérologiques; aucune biopsie hépatique n’a été réalisée pour confirmer le diagnostic d’hépatite chronique chez les participants de cet essai randomisé de thérapie antirétrovirale. Les patients positifs aux anti-HC n’ont pas eu d’hépatite chronique: les résultats positifs peuvent être dus à l’élimination du VHC ou à un faux positif résultat du test Ce phénomène peut avoir conduit à une estimation prudente du risque d’ETE chez les patients atteints d’hépatite C chronique. D’autre part, un taux d’ARN du VHC positif, déterminé par PCR, a été rapporté dans un faible pourcentage d’anticorps anti-HC. Puisque cette population de patients n’était pas à risque élevé d’infection par le VHC, nous croyons que cela n’a pas influencé de façon significative nos résultats. Les porteurs asymptomatiques de l’hépatite B à l’entrée de l’étude peuvent avoir eu une réactivation de l’hépatite B traitement antirétroviral Nous avons inclus ces porteurs asymptomatiques, qui étaient positifs pour l’antigène nucléocapsidique anti-HBsAg et / ou anti-HBV dans le groupe avec des éléments de «l’hépatite chronique». Les patients atteints d’hépatite chronique présentaient des concentrations initiales d’ALAT ou d’ASAT plus élevées, reflétant leur maladie hépatique sous-jacente. De plus, ils étaient plus susceptibles d’avoir contracté le VIH par le VIH. Comparé aux autres participants à l’étude, un plus grand nombre de patients atteints d’hépatite chronique avaient reçu un traitement avant d’entrer dans l’étude. Nos données confirment les résultats d’études de cohorte et de rapports anecdotiques [- Ces études suggèrent que l’EFE pendant le traitement antirétroviral est plus fréquent chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par l’hépatite B. Cependant, nous n’avons pas trouvé d’association entre la positivité anti-VHC et la survenue d’études d’efficacité hépatotoxique. rapporté des incidences comparables de LEE , bien que le temps médian observé à LEE était plus long dans ces études Les patients de cet essai randomisé ont été évalués intensivement dans les premiers mois, ce qui aurait pu conduire à une reconnaissance précoce de LEESulkowski et al ont trouvé une incidence élevée de LEE chez les patients traités par ritonavir. Une explication de cette différence peut être trouvée dans la population étudiée différente De plus, un biais dans le choix de la thérapie antirétrovirale aurait pu se produire parce que les analyses de Sulkowski et al ont été faites dans la population étudiée. cohorte non randomisée Dans d’autres études, l’association entre l’utilisation du ritonavir et une forte incidence d’EI n’a pas été confirmée [,,] L’hépatotoxicité est un effet secondaire bien connu du traitement antirétroviral La reconstitution immunitaire induite par le traitement antirétroviral peut provoquer l’activation de maladies chroniques ou antérieures. infections latentes, telles que l’hépatite B ou C Dans cette étude, LEE était fortement associée à la présence de HBsAg LEE Les patients qui ont intensifié le traitement au cours de l’étude n’étaient pas différents des autres patients en ce qui concerne les taux d’ALAT ou d’ASAT de référence, les marqueurs sérologiques de l’hépatite, ou état de prétraitement Ces observations soutiennent l’hypothèse que l’hépatotoxicité est provoquée par la restauration immunitaire. Cependant, la différence entre les bras de traitement dans cette étude ne peut pas être expliquée par une différence dans la restauration immunitaire Les groupes de traitement ne diffèrent pas dans leur réponse lymphocytaire CD et CD [ ] de plus, la variation des numérations lymphocytaires CD ou CD n’était pas associée à la survenue de LEEDirect. Les effets toxiques des médicaments antirétroviraux peuvent également causer une toxicité mitochondriale chez les analogues nucléosidiques de la LEE Bien que l’analogue nucléosidique RTI stavudine soit rarement décrit comme un médicament hépatotoxique Nous notons que la stavudine est un facteur de risque indépendant de développement d’EFE dans cette étude. Dans la présente étude, les taux d’ALT les plus élevés par patient sont survenus plus tard à environ une semaine chez les patients recevant du ritonavir / saquinavir. Chez tous les patients, sauf ceux qui ont continué à recevoir un traitement antirétroviral, les concentrations d’ALAT et d’AST ont diminué jusqu’à moins de% du niveau mesuré au moment de la première observation de l’EEM. Cela suggère que les médicaments antirétroviraux peut être poursuivi en toute sécurité pendant LEE; En conclusion, on observe plus souvent chez les patients infectés par le VIH atteints d’hépatite B chronique concomitante un effet néfaste sur la santé cliniquement significatif au cours d’un traitement combiné antirétroviral. Nous avons également constaté que l’association de la stavudine au ritonavir et au saquinavir était un facteur de risque indépendant pour LEE

Les membres du groupe d’étude Prometheus

E Gisolf, P Reiss, G J Weverling, M Duurvoort, E Krijger, E Brouwer, G R Visser, A Klotz, C Benschop, et F Wulfert National AIDS Therapy Evaluation Center, Amsterdam; S A Danner, F de Wolf, S Jurriaans, et P Portegies Academic Medical Center, Amsterdam; R Colebunders, J Pelgrom, H Wijnants, A De Roo, K Keersmaekers, M Vandenbruane, D Van den Branden, et T James Institut de médecine tropicale, Anvers, Belgique; F Van Wanzeele et Hôpital universitaire B Van der Gucht, Gand, Belgique; M E van der Ende, J Nouwen, R Deenenkamp, ​​et Hôpital universitaire D van der Meyden Rotterdam, Pays-Bas [NL]; P P Koopmans, K Brinkman, H ter Hofstede et l’Hôpital universitaire Bomer Nimègue, Nimègue, NL; W L Blok et C Ruissen Ziekenhuis Walcheren, Vlissingen, NL; H Sprenger, G Law, et Hôpital universitaire van der Meulen Groningen, Groningen, NL; C Ten Veen Onze Lieve Vrouwe Gasthuis locatie Prinsengracht, Amsterdam; J R Juttmann, C van der Heul, R Santegoets, et B van der Ven St Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg, NL; R W ten Kate et M Schoemaker Kennemer Gasthuis, Haarlem, NL; R H Kauffmann, JM Henrichs, A Maat, et E Prins Ziekenhuis Leyenburg, Den Haag, NL; C H H ten Napel, K Pogany, et T Duyts Medisch Spectrum Twente, Enschede, NL; P Simons, P Lacor, et A de Waele Vrije Universiteit, Bruxelles, Belgique; E van Wijngaarden et Hôpital universitaire M Lejeune, Louvain, Belgique; P Nieuwkerk et M Sprangers Département de psychologie médicale, Université d’Amsterdam; M Roos Central Laboratory du Service de transfusion sanguine de la Croix-Rouge néerlandaise, Amsterdam; R Scholte et J Dijkman Laboratoire central virtuel, Zeist, NL; A J Laboratoires Japour Abbott, Abbott Park, IL; MJ Borst Roche Nederland, Mijdrecht, NL; et E van Leeuwen Abbott Nederland, Hoofddorp (T.-N.-L.)

Remerciements

Nous remercions les techniciens de l’Unité de Virologie Clinique et du Département de Rétrovirologie du Centre Médical Académique de l’Université d’Amsterdam, ainsi que les participants à l’étude