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La vancomycine par voie orale suivie d’une transplantation fécale contre le traitement par vancomycine orale effilée contre l’infection récurrente à Clostridium difficile: un essai contrôlé ouvert randomisé

ContexteLa greffe fécale est un traitement prometteur pour l’infection récidivante à Clostridium difficile CDI, mais son efficacité réelle reste inconnue Nous avons comparé les jours de vancomycine par voie orale suivis d’un seul traitement par lavement avec vancomycine par voie orale chez les patients adultes présentant une récurrence aiguë de CDIMéthodes. /, un essai ouvert monocentrique, des participants de l’Ontario, au Canada, connaissant une récurrence de l’ICD ont été assignés au hasard dans un rapport: à des jours de traitement oral à la vancomycine suivi d’un seul FT -mL par lavement, ou un Le critère d’évaluation principal était la récurrence du CDI en quelques jours. L’analyse du microbiote a été réalisée sur du filtrat fécal provenant de donneurs et des échantillons de selles provenant de bénéficiaires du FT, selon les résultats disponibles. analyse après randomisation des patients Neuf des patients% qui ont reçu FT et de% dans le groupe conique de vancomycine a connu une récurrence de CDI, correspondant à la résolution des symptômes en% et%, respectivement analyse microbiote fécale des receveurs de FT réussies démontré une diversité accrue Une analyse futilité n’a pas soutenu la poursuite de l’étude Les événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes. patients présentant un épisode aigu d’ICD récidivant, un seul traitement par lavement n’était pas significativement différent de la réduction de la vancomycine par voie orale pour réduire l’ICD récidivante. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer la sélection optimale des donneurs, préparation FT, itinéraire, calendrier et nombre d’administrations.

transplantation fécale, infection récurrente à Clostridium difficile, microbiote intestinal, effilochage à la vancomycine, essai contrôlé randomiséVoir le commentaire éditorial de Johnson et Gerding sur les pages -Recurrent Clostridium difficile infection RCDI, caractérisée par des épisodes répétés de diarrhée, douleurs abdominales, et parfois septicémie, affecte% – On pense que cela résulte d’une perturbation du microbiote intestinal due à l’exposition aux antibiotiques, de l’âge, des conditions médicales et d’une réponse immunitaire humorale sous-optimale. Le traitement standard de la RCDI est un schéma de réduction de la vancomycine par voie orale pendant plusieurs semaines. ] Cependant, en tant qu’antibiotique, la vancomycine peut perpétuer le problème en interférant davantage avec le microbiote intestinal. En outre, l’efficacité du rétrécissement de la vancomycine est mal comprise. Transplantation générale FT, introduction de fèces provenant d’un donneur sain dans le tractus intestinal d’un microbiote perturbé. est une thérapie de sauvetage prometteuse pour le système multiple RCDI Des études randomisées d’études hétérogènes en grande partie incontrôlées ont rapporté des taux de réussite de% -% pour RCDI Cinq essais randomisés ont montré une résolution des symptômes en% -%; Cependant, aucune de ces études n’a comparé le FT au traitement standard et pas tous les FT évalués pour le traitement des épisodes actifs de RCDI Par conséquent, l’efficacité réelle du FT, par rapport à la norme actuelle de soins, pour le traitement d’un épisode aigu De plus, les FT sont fabriqués et exécutés avec une variabilité considérable et certains de ces facteurs peuvent affecter les résultats Par conséquent, les lignes directrices sur les meilleures pratiques, les groupes de spécialistes et les organismes de réglementation ont approuvé et averti les cliniciens du FT [,, -] Avec l’hypothèse que FT était supérieure à la vancomycine par voie orale, nous avons mené un essai comparatif randomisé comparant l’efficacité des jours de vancomycine par voie orale suivie d’un seul traitement par lavement avec un traitement de référence, un traitement hebdomadaire de la vancomycine par voie orale chez les patients. éprouver un épisode aigu de RCDI

Méthodes

Conception et participants

Nous avons réalisé un ECR en phase ouverte, un seul site, comparant les jours de vancomycine par voie orale suivis d’un seul transplant fécal FT par lavement avec des semaines de conicité de la vancomycine par voie orale chez des patients adultes présentant un épisode aigu de RCDI FT. Les comités d’éthique de la recherche et les approbations de Santé Canada ont été obtenus. Un comité de surveillance des données et de l’innocuité a suivi l’essai. Les participants adultes ont été recrutés en Ontario, Canada Les patients adultes ≥ ans étaient inclus s’ils avaient des antécédents d’au moins Les symptômes de CDI ont été auto-déclarés et confirmés par les médecins de l’étude pour répondre aux définitions épidémiologiques standard de la diarrhée immuno-enzymatique EIA pour Une réaction en chaîne de la toxine C difficile ou de la polymérase PCR pour le gène de la toxine C difficile a été acceptée fermeté Les exclusions comprenaient la neutropénie, la maladie du greffon contre l’hôte ou d’autres états immunodéprimés sévères; CDI nécessitant une admission en unité de soins intensifs; évidence d’une colite sévère active ne répondant pas à la vancomycine orale; hypersensibilité ou intolérance à la vancomycine par voie orale; les maladies gastro-intestinales chroniques pouvant causer la diarrhée; traitement prévu dans les prochains jours pouvant causer de la diarrhée, p. ex. chimiothérapie; chirurgie planifiée nécessitant des antibiotiques périopératoires en quelques jours; grossesse; trouble de saignement significatif; Les patients potentiels adultes ≥ ≥ ans ont été dépistés à l’aide d’un questionnaire d’auto-évaluation des comportements associés au risque d’agents pathogènes à diffusion hématogène, d’évaluation par un médecin et de dépistage sanguin et fécal d’infections potentiellement transmissibles. un participant à la FT et dans les semaines suivant les critères d’exclusion des donneurs de FT, voir Méthodes supplémentaires et le dépistage ont été élaborés en consultation avec Santé Canada

Procédures

Lors de la réapparition de l’ICD, les participants ont été randomisés selon un ratio de l’une ou l’autre intervention. Les participants n’ont pas été aveuglés par les interventions car cela serait impraticable en raison de l’odeur de FT, et les lavements simulés n’ont pas été approuvés par le comité d’éthique. les participants ont reçu des jours de vancomycine mg par voie orale toutes les heures, suivies d’un effilochage au fil des semaines: vancomycine mg par voie orale toutes les heures par semaine; ensuite, vancomycine mg par voie orale toutes les heures pendant une semaine; ensuite, vancomycine mg par voie orale tous les deux jours pendant une semaine; ensuite, vancomycine mg par voie orale tous les trois jours par semainePatients randomisés à FT ont reçu des jours de vancomycine par voie orale mg toutes les heures suivies par un FT par lavement, heures après l’arrêt de la vancomycine Donateurs fournis selles de leur dernière selle, pas plus de quelques heures avant FT Fifty grammes des fèces données ont été homogénéisées avec un mL de solution saline normale dans un mélangeur Stomacher Lab en utilisant un sac en polyéthylène à double compartiment stérile et microfiltre séparé. Cinq cent millilitres de filtrat fécal ont été transférés dans un sac de lavement et administrés immédiatement au patient. ont été sélectionnés sur la base des méthodologies publiées pour le FT au moment de la conception de l’étude La fabrication de FT a été validée pour la viabilité des aérobies et des anaérobies en culture semi-quantitative Les participants ont été suivis pendant plusieurs jours. de la semaine, tandis que pour FT, le jour était le jour du FT. On a aussi demandé des selles pour les analyses de microbiote au départ, jour et jour. Deux visites d’étude les jours et les visites téléphoniques les jours, et on a évalué la récurrence possible des CDI et les événements indésirables. offert crossover à l’étude de traitement alternatif et suivi pendant un jour supplémentaire

Résultats

Le principal critère de jugement était la récidive de l’ICD symptomatique confirmée en laboratoire dans les jours suivant l’intervention, en utilisant les critères décrits dans les critères d’inclusion. Les critères de sécurité incluaient les événements indésirables sollicités à jours et; événements indésirables non sollicités dans les jours suivant les interventions; événements indésirables graves tout au long du suivi; la mortalité attribuable à l’ICD pendant le suivi; et la mortalité toutes causes confondues tout au long du suivi. Les autres critères secondaires incluaient la récidive des symptômes de l’ICD dans les jours et les jours non confirmés en laboratoire; récurrence de l’ICD dans les jours qui suivent le croisement; jours de diarrhée dans les jours de suivi; et CDI nécessitant une hospitalisation Des questionnaires standardisés ont été utilisés pour évaluer les symptômes de RCDI et les événements indésirables

Analyse du microbiote fécal

Une analyse du microbiote fécal a été réalisée rétrospectivement sur du filtrat fécal congelé provenant de donneurs et de selles provenant de receveurs avec des résultats de référence réussis; jours après le FT; semaines post-FT, comme ADN disponible a été extrait en utilisant PowerSoil DNA Kit d’isolement Mo Bio Laboratories, Carlsbad, Californie La région hypervariable V du locus S ARNr a été interrogé en utilisant les amorces VF et VR et analysées avec QIIME comparé en utilisant Student t test Méthodes supplémentaires

Analyses statistiques

En utilisant un test pour comparer les proportions indépendantes, et en supposant% de récurrence dans le groupe FT ,% de récurrence dans le groupe vancomycine ,% de puissance et α de, nous avons requis des participants par participant d’intervention total. -up, les participants ont été nécessaires pour la randomisationNous avons prévu une analyse intermédiaire pour la sécurité et la faisabilité après l’achèvement des premiers participants L’essai a été arrêté à l’analyse intermédiaire et une analyse de futilité basée sur le résultat principal a été ajouté en utilisant une approche bayésienne. l’analyse était par protocole et l’analyse secondaire était l’intention de traiter Pour le résultat principal, nous avons calculé la distribution a posteriori de la différence de risque et la probabilité que la réduction du risque absolu dépasse plusieurs seuils cliniquement importants toute réduction, & gt;% et & gt; Les analyses bayésiennes ont utilisé des priors uniformes sur les proportions Les analyses de sécurité et les résultats secondaires étaient descriptifs Toutes les analyses étaient fait en utilisant R

RÉSULTATS

Entre janvier et juillet, les patients ont été évalués pour l’admissibilité. Quarante étaient inadmissibles au présélection et ont refusé la participation, principalement en raison de la réticence à être randomisée des patients consentis, répondaient aux critères d’exclusion et% n’ont pas présenté de récurrence d’ICD symptomatique confirmée en période de l’étude, qui était nécessaire pour la randomisation de ces patients, diarrhée expérimentée ne répondant pas à la définition de cas et diarrhée auto-limitée rencontrée avec définition des cas mais avec des tests de laboratoire de C difficile 30 randomisés: vancomycine et FT Deux patients de la vancomycine Les patients du groupe conique se sont retirés – un pour rechercher le FT ailleurs et un autre en raison d’un non-respect répété du protocole. Ainsi, les patients du bras conique vancomycine et du bras FT ont été inclus dans l’analyse intermédiaire.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Inscription et suivi des participants Abréviations: CDI, infection à Clostridium difficile; FT, transplantation fécale; PI, investigateur principalFigure View largeTélécharger la diapositiveInscription et suivi des participants Abréviations: CDI, infection à Clostridium difficile; FT, transplantation fécale; La plupart des patients randomisés étaient des femmes et avaient des antécédents de – gamme d’épisodes, – de CDI avant d’entrer dans l’essai Thirteen / du FT et de la vancomycine patients coniques avaient échoué au moins un effilage de la vancomycine avant l’inscription Comparativement aux patients randomisés, les patients non randomisés parce qu’ils n’avaient pas eu un épisode de RCDI étaient plus jeunes, avaient moins de récidives et présentaient des scores de comorbidité Charlson moyens plus faibles. Dans le groupe FT, les participants conservaient au moins % cc du lavement

Tableau Sélection Caractéristiques de base des participants randomisés à la vannomycine ou greffe fécale et ceux qui sont inscrits mais non randomisés Transplant fécal caractéristique n = vancomycine conique n = non randomiséeb n = P Valuec Âge, y Sexe féminin Jours de l’inscription à la randomisation NA NA Jours de la dernière récidive à consentement, médiane IQR – – – Nombre de récurrences précédentes & lt; Aucun antécédent de vancomycine Nombre d’antécédents de vancomycine Nombre d’admissions antérieures à l’hôpital pour CDI Score de l’indice de comorbidité Charlson Immunosuppressiond Autre utilisation d’antibiotiques dans la mo de l’enrôlement Utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons Transplantation fécale caractéristique n = vancomycine conique n = non randomisée sexe Jours de l’inscription à la randomisation NA NA Jours de la dernière récidive au consentement, médiane IQR – – – Nombre de récurrences précédentes & lt; Aucun antécédent de vancomycine Nombre de cônes de vancomycine antérieurs Nombre d’admissions antérieures à l’hôpital pour le score d’indice de comorbidité CDI Charlson Immunosuppressiond Autre utilisation d’antibiotiques au cours de la période d’enrôlement Utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons Abréviations: IDC, infection à Clostridium difficile; IQR, interquartile rangea Les données sont présentées en écart moyen et standard pour les variables continues et No% pour les variables de comptage, sauf indication contraireb Les patients non randomisés n’ont pas présenté de récidive de CDI après inclusion dans les valeurs studycP comparent les patients randomisés et non randomisésd immunosuppression au-dessous du niveau Les données sur l’utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons n’étaient disponibles que pour les patients transplantés fécaux et les patients non randomisés. Les donneurs testés sur LargeOf ont été exclus sur la base des analyses de selles et de sang. / étaient des parents par le sang du receveur et / vivaient dans le même foyer que le receveur au moment du donNine de% patients ayant reçu FT et de% dans le groupe congestrant vancomycine ont récidivé, correspondant à la résolution des symptômes en% et%, respectivement Figure Récurrence a eu lieu une médiane de jours après le traitement FT et Il n’y avait aucune association entre la parenté du donneur ou la récurrence partagée du ménage et du receveur du FT Quatre des patients qui ont échoué le vaper la vancomycine ont croisé au FT Tous ont ressenti la récurrence des symptômes après le FT Tous les patients qui ont échoué au FT par la suite retiré

Figure Vue largeDiffuser l’incidence de récidive de l’infection par Clostridium difficile par groupe de traitement sur plusieurs jours Jour indique le jour de la greffe fécale pour le groupe de transplantation fécale et le premier jour du protocole de réduction pour le groupe conique de vancomycine Bien que le suivi se poursuive pendant plusieurs jours, Figure 4: Incidence cumulative de la récidive de l’infection par Clostridium difficile par groupe de traitement sur plusieurs jours Jour indique le jour de la greffe fécale pour le groupe de transplantation fécale et le premier jour du protocole de réduction pour le groupe conique de vancomycine. La figure montre les estimations de réduction du risque absolu selon le protocole pour la récurrence du CDI avec le FT. Bien que le plan initial visait l’analyse en intention de traiter, étant donné le petit nombre de participants, le patients du groupe de la vancomycine qui n’ont pas terminé L’intervalle bayésien en% pour la variation du risque de récidive CDI avec FT variait d’une réduction en% à une augmentation en%. Il y avait une probabilité a posteriori de% que le FT réduisait les récurrences et seulement une probabilité de% % ou plus

Figure Vue grandDownload slidePer-analyse du protocole de réduction du risque absolu de récurrence d’infection Clostridium difficile avec la transplantation fécale Abréviation: P ARR, probabilité de réduction du risque absoluFigure View largeTélécharger slidePer-protocole d’analyse de réduction du risque absolu de récurrence d’infection Clostridium difficile avec la transplantation fécale Abréviation: P ARR, probabilité de réduction absolue du risqueL’analyse futile a montré que si le total prévu de patients était randomisé dans chaque groupe de traitement, étant donné les données actuelles, il n’y avait qu’une probabilité de% de trouver un bénéfice significatif pour le FT, défini comme le haut de Les résultats de l’analyse de futilité n’ont pas changé en fonction de l’intention de traiter. Dans les premiers jours, la douleur abdominale, la sensibilité et les ballonnements étaient également prévalents dans les groupes FT et vancomycine. période après jours, douleur abdominale, sensibilité, ballonnements , des selles mucoïdes et des selles malodorantes ont été signalées plus fréquemment dans le groupe vancomycine

Tableau Effets indésirables précoces et tardifs chez les patients randomisés pour transplantation fécale et vancomycine Tapera Évènements précoces Evènements tardifs Evénement indésirable FT n = VT n = FT n = VT n = Fièvre Nausées ou vomissements Douleurs abdominales / tendresse Distension abdominale Ballonnement abdominal Sensation de malaise général Selles mucoïdes Selles sanglantes Selles malodorantes Incontinence fécale Anorexie Fatigue Éruption cutanée Évènements précoces Événements tardifsb Événement indésirable FT n = VT n = FT n = VT n = Fièvre Nausées ou vomissements Douleur abdominale / tendresse Distension abdominale Ballonnements abdominaux Sensation de malaise général Selles mucoïdes Selles sanglantes Tabourets malodorants Fécaux incontinence anorexie Fatigue peau ras h Abréviations: FT, transplantation fécale; TV, vancomycine tapera Exprimé en tant que nombre d’événements signalés avec un pourcentage entre parenthèses; Les premiers événements étaient des jours – et les événements tardifs étaient des jours – Cinq des patients initialement randomisés à FT sont réapparus dans les jours suivant l’intervention et ne sont donc pas inclus dans la mesure des événements indésirables tardifs. aux interventions de l’étude Un patient du groupe vancomycine a été hospitalisé pour fièvre et infection des voies urinaires Un patient FT a été hospitalisé pour anasarque et a reçu un diagnostic de maladie hépatique en phase terminale Un autre patient FT a présenté un intestin perforé secondaire à une diverticulite le patient avait une longue histoire de diverticulite; Après examen avec les médecins les plus responsables, il a été décidé que le FT n’était probablement pas lié à la perforation. Aucun participant à l’étude n’a présenté de récidive de symptômes d’ICD sans confirmation de laboratoire dans les jours ou les jours de traitement. diarrhée dans le suivi, par rapport à SD, jours dans le groupe congestive vancomycine Aucun patient développé CDI nécessitant une admission à l’hôpital ou mortLa composition du microbiote fécal et la diversité des donneurs de FT étaient systématiquement élevées, sans différence significative entre celles associées au succès du FT et l’échec du FT. Figure Chez les receveurs prospères de FT, nous avons démontré une diversité accrue des microbiotes fécaux après le FT

DISCUSSION

vancomycine Deux semaines de vancomycine par voie orale sont associées à un taux d’échec supérieur à celui de la vancomycine , ce qui pourrait contribuer à l’arrêt prématuré de l’essai. Un petit essai randomisé de FT par voie nasogastrique vs coloscopie utilisant un inoculum congelé a rapporté une résolution globale de CDI en% des patients traités Dans un autre essai randomisé, une résolution clinique est apparue en% et% des patients randomisés par lavement, respectivement n = Ces dernières études incluaient les patients RCDI sous antibiothérapie suppressive plutôt que ceux qui présentaient une récidive aiguë. Sans un bras témoin dans l’un ou l’autre essai, on ne sait pas quelle proportion de patients auraient été asymptomatiques si leurs antibiotiques avaient été Un essai randomisé multicentrique, en double aveugle, a trouvé un% de guérison clinique chez des patients atteints de RCDI aiguë et chronique recevant un donneur. Cependant, sur un site,% des patients recevant un traitement autologue ont rapporté une guérison clinique, soulignant la forte proportion de patients étiquetés RCDI qui peuvent devenir asymptomatiques après l’arrêt du traitement suppressif par la vancomycine. études susmentionnées, plusieurs administrations de FT étaient souvent nécessaires pour obtenir une résolution des symptômes CDI [,,,] Une seule administration de FT a entraîné une résolution plus faible de CDI:%,% et% dans les essais randomisés un seul FT observé dans notre étude est donc conforme aux rapports précédents. Le timing de FT, le prétraitement des patients, la sélection du patient et du donneur, la fabrication du FT, la voie d’administration et la durée du suivi ont également un impact sur les résultats du FT. Nous avons randomisé les patients une fois qu’ils ont présenté une récurrence aiguë de l’ICD et non pas pendant les intervalles sans symptômes, ce qui nous permet de comparer les patients au même moment Nous avons basé nos protocoles sur la collecte, la livraison et la fabrication des excréments des donneurs sur la littérature publiée et une étude interne de validation en laboratoire. Nous avons démontré une diversité accrue du microbiote post-FT chez les receveurs. la voie a été choisie pour l’accouchement car elle était soutenue par des données pratiques, peu coûteuses et bien acceptées par les patients Bien que le FT puisse également être administré par coloscopie ou sonde naso-jéjunale, aucune donnée définitive ne démontre la supériorité d’une voie de Enfin, nous avons inclus un long suivi des échecs du traitement. Nous avons prétraités les patients FT avec des jours de vancomycine orale, ce qui a pu avoir un impact négatif sur le microbiote intestinal tel qu’un seul FT n’était pas suffisant pour la reconstitution de la flore. La vancomycine a été abandonnée plusieurs heures avant le traitement par FT. Les données subséquentes démontrent que la vancomycine demeure détectable. n Les selles pendant les jours qui suivent l’arrêt du traitement peuvent avoir un impact sur le microbiote du FT L’approche idéale pour la sélection des donneurs reste à définir Nous n’avons pas cherché à faire correspondre nos donneurs aux receveurs. Nous présentons des données précieuses sur l’efficacité d’un effilochage oral de la vancomycine par voie orale, le traitement de référence actuel pour les récidives multiples de céphalée CDV vancomycine a entraîné une récurrence en% de nos patients. La proportion est plus élevée que le taux de récurrence rapporté dans les études observationnelles plus anciennes sur lesquelles sont basées les recommandations thérapeutiques actuelles. Nous avons noté que% des patients enrôlés n’ont jamais eu de récurrence de la maladie et n’ont donc pas été randomisés, malgré des antécédents de récurrences CDI. Pourcentage de ces patients ont présenté des symptômes évocateurs d’un intestin irritable post-infectieux. Comme les caractéristiques cliniques des RCDI dans les études FT sont souvent auto-déclarées et ne peuvent être corroborées par une évaluation médicale ou une confirmation en laboratoire, il est possible que le syndrome du côlon irritable post-infectieux confond les véritables estimations de la récurrence dans certains cas. En effet, d’autres ont rapporté des observations similaires Une limitation de notre étude est le petit nombre de patients randomisés. En outre, nos patients ont reçu du FT en ambulatoire, donc ces résultats ne peuvent pas être extrapolés aux patients les plus gravement atteints. étude à l’aveugleNous montrons un taux de récidive similaire chez les patients RCDI traités par vancomycine par voie orale puis par lavement simple par lavement comparé à la vancomycine par voie orale Ces données doivent être prises en compte dans les directives de traitement CDI et dans la conception des programmes de FT. pour optimiser les méthodologies de FT – en particulier, la sélection des donneurs, la fabrication du FT, le calendrier, la route et le nombre d’adm ph. inistrations

Remarques

Remerciements Nous remercions Michael Gardam, MD, MSc, pour son soutien. Contributions SSH a été le chercheur principal de l’essai. Elle a conçu l’ECR, effectué la recherche en tant que médecin clinique principal, supervisé la conduite de la recherche, rédigé le manuscrit et l’a soumis. pour la publication VS, AM, DEL et SMP contribué à la conception de l’étude et l’interprétation des résultats VS et SMP assistés avec le recrutement des patients et des évaluations SMP a également supervisé les aspects de laboratoire de FT fabrication GT a effectué l’analyse statistique et aidé à interpréter les résultats MJS assistée avec les évaluations des patients, les données d’étude recueillies, et coordonné l’étude BC et DG ont effectué le séquençage et l’analyse du microbiote intestinal et ont participé à l’interprétation des résultats dans le contexte des constatations cliniques Tous les auteurs sauf DEL ont contribué à la préparation du manuscrit. pour sa contribution à La recherche est un soutien financier Ce travail a été soutenu par le numéro de subvention de la Fondation Physicians Services Incorporated PSI -; Santé publique Ontario; Subvention pour l’intégration du défi du département de médecine de l’Université de Toronto; Réseau universitaire de santé; et Sinai Health System en nature Conflits d’intérêts potentiels SSH a reçu une subvention et des honoraires de consultant et membre du conseil consultatif de Cubist Merck Pharmaceuticals AM a reçu des honoraires pour la participation au conseil consultatif de Cubist Merck et a reçu un financement de recherche de GlaxoSmithKline et Merck SMP a reçu des honoraires pour la participation au conseil consultatif de Cubist Merck, Paladin Labs et Accelerate Diagnostics, et a reçu des honoraires de Merck Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués