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L’échec de l’antimoine pentavalent dans la leishmaniose viscérale en Inde: rapport du Centre de l’épidémie indienne

En Inde, les patients atteints de leishmaniose viscérale dans l’État du Bihar et dans l’État voisin de l’Uttar Pradesh ont reçu un traitement antisémite pentavalent identique à Sb Sb induit un traitement à long terme en% d’intervalle de confiance [IC],% -% de ceux du Bihar contre% % IC,% -% de ceux de l’Uttar Pradesh Au Bihar, le centre de l’épidémie indienne, le traitement Sb traditionnel devrait être abandonné

Sb traitement chez les patients atteints de kalaz-azar qui vivent dans le Bihar et de déterminer si l’absence de réponse à Sb s’est propagé à une région adjacente, Uttar Pradash Est De mai à Juin, nous avons inscrit un total de sujets dans une étude de site , mg / kg / jour pendant des jours, a été administré à des patients précédemment non traités d’une manière similaire et étroitement surveillée. Le Centre de recherche médicale Kala-Azar comprend des unités de traitement, dont une est située à Muzaffarpur dans le nord du Bihar et l’autre Au mois de mai à juin, des patients consécutifs ont été recrutés sur les deux sites pour recevoir un traitement conventionnel contre le Sb. Les patients masculins et féminins de tout âge étaient éligibles à l’étude s’ils présentaient des symptômes et des symptômes typiques de Sb. signes de kala-azar, p. ex., fièvre, perte de poids, hépatosplénomégalie et pancytopénie, s’ils présentaient des amastigotes caractéristiques observés au microscope sur la rate ou l’os. Les patients ont été exclus de cette étude s’ils souffraient d’une maladie sous-jacente grave, par exemple une insuffisance cardiaque congestive, un dysfonctionnement rénal, un diabète ou une infection associée, par exemple tuberculose ou paludisme, si les patients étaient sous-jacents. ils recevaient un traitement immunosuppresseur, ou si l’une des anomalies de laboratoire suivantes était présente: une valeur transaminase glutamique oxaloacétique sérique & gt; fois la valeur normale, un niveau de créatinine sérique & gt; mg / dL, ou un temps de prothrombine & gt; Les patients éligibles sur le site du Bihar et sur le site de l’Uttar Pradesh ont été exclus en raison des critères précédents ou ont choisi de ne pas participer. En plus des tests biochimiques et hématologiques de routine, l’évaluation des antécédents, l’examen physique complet, et évaluation de l’état de Karnofsky performance, d’autres tests de prétraitement standard pour les sujets inscrits aux deux sites inclus analyse d’urine, électrocardiographie et radiographie thoracique La taille de la rate a été mesurée dans la ligne axillaire antérieure score de densité parasitaire a été déterminée microscopiquement dans Giemsa-souillé frottis d’aspiration d’une échelle logarithmique allant de pas de parasites par champs d’immersion de pétrole à & gt; parasites par champ Les frottis d’aspiration de moelle osseuse colorée ont été désignés comme «positifs» si des amastigotes étaient présents ou «exempts de parasites» si aucun amastigote n’a été observé dans les champs d’immersion dans l’huileSodium antimoine gluconate Albert David Limited, Calcutta, mg / kg Les mêmes méthodes d’administration et les lots de médicaments ont été utilisés sur les deux sites de traitement. Le traitement a été administré pendant plusieurs jours, après quoi la réponse parasitologique a été mesurée par une nouvelle dose d’acide splénique ou de moelle osseuse. frottis Les tests hématologiques et biochimiques et l’électrocardiographie ont été répétés chaque semaine pendant le traitement. Le traitement a été arrêté si des preuves suggéraient une toxicité cardiaque, y compris l’apparition des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, allongement de l’intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque « ; & gt; sb, ou marqués ST-T changements d’ondes développé Sb a également été arrêté si dysfonction rénale ou hépatique cliniquement significative développéDesignation de la guérison apparente à la fin du traitement le jour nécessaire l’absence de fièvre, amélioration clinique générale, une diminution de la taille de la rate Une cure définitive, mesurée des mois après le traitement, exigeait que le patient soit en bonne santé sans symptômes ni signes de rechute Les patients présentant des échecs de traitement primaire et les patients ayant présenté une rechute se sont vus offrir une alternative thérapie, habituellement soit l’amphotéricine B soit l’une de ses formulations lipidiques Les données ont été exprimées en tant que moyennes ± SE Le test -sample t a été utilisé pour détecter les différences entre les résultats cliniques et de laboratoire pour les groupes de patients. taux de réponse χ test Les IC% binomiaux standard pour les proportions individuelles de patients répondant à chaque traitement ont été calculés pour la valeur AP de t; a été considérée comme significative Pendant la période d’étude, les patients ont été inclus; Le tableau résume les caractéristiques cliniques et de laboratoire à l’entrée de l’étude optimal. Il y avait des différences significatives entre les groupes de patients au départ, en ce qui concerne l’âge, le poids, le score de Karnofsky et le test hématologique. Cependant, à l’exception possible du score de Karnofsky, nous pensons qu’il est peu probable que les autres différences notées aient influencé significativement la réponse au traitement. En outre, les groupes étaient similaires en termes de durée de la maladie, de taille de la rate et de Aspirer le score de densité parasitaire, qui sont des variables de pertinence clinique égale ou peut-être plus grande

Tableau View largeTélécharger la diapositiveClinical and laboratory features, at the study entry, des patients atteints de leishmaniose viscérale kala-azarTable View largeTélécharger les caractéristiques cliniques et de laboratoire, à l’entrée de l’étude, des patients atteints de leishmaniose viscérale kala-azar Bien qu’elle ne soit pas systématiquement réalisée, ELISA Dans une étude parallèle, l’identification des espèces de parasites isolés à partir de cultures de prélèvements spléniques ou de moelle osseuse avant le traitement a montré que% des isolats provenant de patients des deux patients Bihar et de l’Uttar Pradesh. Uttar Pradesh étaient Leishmania donovani Le tableau résume les résultats de l’étude, dans lequel des patients ont terminé les jours de traitement Six des patients désignés comme ayant une guérison apparente le jour ne sont pas retournés pour évaluation finale et ont donc été considérés comme ayant un échec thérapeutique. mois Dans l’ensemble, dans une analyse en intention de traiter,%; % IC,% -% de patients du Bihar et%; % IC,% -% de sujets de l’Uttar Pradesh P & lt; étaient en bonne santé et rechutaient des mois sans traitement et ont été désignés comme ayant une guérison définitive. L’analyse en cours de traitement de sujets ayant complété des jours de traitement et n’ayant pas perdu de vue indiquait un traitement définitif en%; % IC,% -% de patients du Bihar et en%; % IC,% -% de patients de l’Uttar Pradesh

Tableau View largeTélécharger la diapositive Réponse aux jours de traitement anti-Sb pentavalent pour les patients atteints de leishmaniose viscérale kala-azarTable View largeTélécharger la lame Réponse aux jours de traitement anti-Sb pentavalent pour les patients atteints de leishmaniose viscérale kala-azarConsistante aux effets induits par Sb , cardiotoxicité développée en% du tableau des sujets Dix-neuf patients sont décédés et tous les décès ont été attribués à la cardiotoxicité associée au Sb; Selon les coutumes locales, sur les sites de traitement, Bihar et Uttar Pradesh, la fréquence de la cardiotoxicité en% ou en% respectivement n’était pas statistiquement différente. Les sujets du site du Bihar qui ont terminé le traitement de jour ont été analysés séparément pour déterminer si les résultats cliniques ou de laboratoire enregistrés au tableau de référence pouvaient distinguer ceux qui avaient des échecs de traitement Nous avons comparé les patients avec les patients de guérison apparente initiale et les non-répondeurs le jour, les patients b de guérison apparente qui ont rechuté et ceux qui ont une guérison apparente qui n’ont pas eu de rechute en quelques mois, et c les patients avec un traitement définitif à des mois et tous les patients qui ont échoué le traitement au jour ou mois. Ces analyses ne montrent pas de caractéristique de prétraitement ces sous-ensembles de patients dans les résultats BiharThese indiquent clairement que la thérapie pentavalent traditionnelle Sb i Sur la base du taux alarmant de taux d’échec élevé identifié dans cette étude, nous avons abandonné l’utilisation de Sb à notre unité de traitement à Muzaffarpur après juin, et nous nous sommes principalement tournés vers l’utilisation de Sb L’amphotéricine B ou l’une de ses formulations lipidiques et le test d’un nouvel agent oral Les résultats d’autres études moins approfondies du Bihar, effectuées approximativement au même moment, indiquent des taux d’échec légèrement plus faibles chez les patients traités par Sb % et% Néanmoins, la conclusion clinique de ces études et de notre propre étude est essentiellement la même: après avoir été utilisé efficacement en Inde pendant des années, l’utilité de Sb dans le traitement du kala-azar chez les patients Dans le même temps, il est également clair que, dans d’autres régions de l’Inde et dans tous les autres pays du monde où le kala-azar est trouvé, […] a m aintained un haut niveau d’efficacité quand il est utilisé quotidiennement à une dose appropriée mg / kg et pendant des périodes prolongées de ⩾ jours Par exemple, à Varanasi, juste des milles de Muzaffarpur, près de% de patients ont été guéris par le même régime chez les deux tiers des sujets en BiharA nombre de facteurs, principalement considérés comme liés à des années de traitement suboptimal qui ont conduit à la résistance aux médicaments chez les parasites [,,], ont probablement contribué à l’échec de Sb pour le traitement de kala- azar chez les patients du Bihar Un facteur qui peut directement saper la réponse au Sb est la co-infection avec le VIH Cependant,% de nos patients ont été testés et ont été jugés séronégatifs pour le VIH, et la co-infection n’a pas été détectée dans les études antérieures. Bihar qui ont kala-azar [,,] Ainsi, la co-infection avec le VIH est actuellement rare dans cette partie de l’Inde, et n’explique pas l’absence de réponse à la thérapie SbIl est possible que l’ampleur de l’échec du traitement Sb reste Cependant, la résistance pourrait également augmenter au Soudan , l’autre grande zone épidémique de kala-azar; Ainsi, les cliniciens d’autres régions endémiques devraient être à l’affût de la possibilité future de la baisse de l’efficacité de Sb. Les résultats rapportés dans la présente étude soulignent également le besoin pressant de soutenir le développement de nouveaux médicaments antileishmaniens

Reconnaissance

Nous remercions le Sitarm Memorial Trust d’avoir soutenu cette étude