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Neutropénie, dysfonctionnement des neutrophiles et infection bactérienne chez les patients atteints du virus de l’immunodéficience humaine: le rôle du facteur stimulant les colonies de granulocytes

L’étiologie de la neutropénie dans ce contexte comprend l’infection ou l’infiltration de la moelle osseuse, les thérapies myélosuppressives, la présence d’anticorps anti-VIH et l’apoptose accélérée. La protection contre les envahisseurs microbiens par les neutrophiles est également compromise par une altération de la chimiotaxie. La neutropénie est un facteur de risque important d’infection bactérienne chez les patients infectés par le VIH. Les cytokines endogènes, telles que le facteur stimulant les colonies de granulocytes G-CSF et le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages, la phagocytose, la production d’espèces oxygénées toxiques. Régulation du nombre et de la fonction des neutrophiles Traitement par le méthionyl G-CSF humain recombinant Le filgrastim a diminué la neutropénie chez les patients infectés par le VIH Des essais cliniques ont montré que l’incidence des infections bactériennes et le nombre de jours d’hospitalisation la thérapie par l’aigreur est plus faible Le traitement par Filgrastim permet également l’administration de plus fortes doses d’agents myélosuppresseurs

On sait depuis longtemps que les infections bactériennes, en particulier la bactériémie, sont plus fréquentes et peuvent être réfractaires au traitement chez les patients infectés par le VIH Recherches récentes sur les effets de la maladie à VIH sur le nombre et la fonction des neutrophiles ont permis de comprendre l’importance des déficiences neutrophiliques dans l’évolution des infections bactériennes liées au VIH et de nouvelles stratégies de traitement pour corriger ces déficiences

Neutropénie et Dysfonction des neutrophiles dans l’infection par le VIH

La neutropénie est une conséquence communément reconnue de l’infection par le VIH Une neutropénie ou monocytopénie a été rapportée chez% -% des patients atteints du SIDA et chez% -% des patients atteints de SIDA . que% des patients infectés par le VIH avaient eu au moins un épisode de neutropénie décompte absolu des neutrophiles [NAN], & lt; × / L L’étiologie de la neutropénie est multifactorielle Une infection médullaire directe ou une infiltration peut survenir chez une série de patients Selon les Centres de contrôle et de prévention des maladies, Mycobacterium avium / Mycobacterium intracellulare a été retrouvé à partir de% de prélèvements de biopsie de moelle osseuse Les cellules stromales de la moelle osseuse peuvent également être directement infectées par le VIH . tels que ceux du lymphome à cellules B peuvent être présents Les causes de neutropénie liées au traitement peuvent aggraver les causes infectieuses et néoplasiques Les maladies à VIH, telles que la zidovudine, le ganciclovir et le triméthoprime-sulfaméthoxazole, sont myélosuppressives et un traitement à des doses sous-optimales peut être nécessaire Des agents chimiothérapeutiques myélosuppresseurs peuvent être nécessaires pour le traitement d’un néoplasme associé. Les niveaux de B et la présence d’anticorps dirigés contre la glycoprotéine gp, qui suppriment les progéniteurs de la moelle osseuse, ont également été impliqués dans la neutropénie. L’apoptose, mécanisme normal de la mort cellulaire programmée caractérisée par une fragmentation de l’ADN, est nettement accélérée neutrophiles chez les patients infectés par le VIH, tendant à raccourcir la survie cellulaire Les neutrophiles sont d’une importance majeure dans la défense de l’hôte contre les infections bactériennes et fongiques La présence de neutrophiles diminue chez les patients infectés par le VIH. fonction neutrophile, qui compromettent la capacité de tuer inv bactérien et fongique Ces anomalies comprennent des altérations de la chimiotaxie et de la phagocytose , l’expression de molécules d’adhésion cellulaire à la surface des neutrophiles, la production d’espèces oxygénées toxiques et l’excrétion d’actine Des neutrophiles ont été démontrés chez des patients symptomatiques et asymptomatiques. Infection par le VIH Des facteurs supplémentaires peuvent compromettre la défense de l’hôte contre les microbes dans l’infection par le VIH. Un nombre accru de neutrophiles apoptotiques, incapables de fonctionner comme défenseurs de l’hôte, sont présents chez les personnes infectées par le VIH. à différents stades de la maladie ont une insuffisance respiratoire en réponse à la stimulation in vitro

Rôle du facteur G-CSF stimulant les colonies de granulocytes dans la régulation des neutrophiles

Les colonies de granulocytes sont régulées par un certain nombre de cytokines Deux des cytokines identifiées, le G-CSF et le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages GM-CSF, jouent un rôle majeur dans la stimulation de la granulopoïèse et la régulation des fonctions microbicides. co-facteur de ces facteurs, bien que les sous-populations de neutrophiles circulants puissent réagir différemment aux facteurs stimulant les colonies. Le G-CSF est le principal déterminant du nombre de neutrophiles circulants. Les souris génétiquement déficientes en G-CSF sont neutropéniques, bien que certains neutrophiles circulants réponse aux autres facteurs de croissance En revanche, les souris déficientes en GM-CSF ont des taux normaux de neutrophiles circulants. Le G-CSF est un médiateur majeur de la réponse aux situations nécessitant une augmentation des neutrophiles et de la défense de l’hôte. en réponse à une infection et un traumatisme chez des individus autrement normaux Le niveau de G-CSF est ele Les taux de G-CSF sont également corrélés avec les taux de bactériémie, en particulier les bactériémies dues aux organismes gram-négatifs De plus, la fièvre s’accompagne de taux accrus d’IL- et de G. -CSF, mais pas de GM-CSF Comprendre le rôle du G-CSF dans la neutropénie a conduit à des études de l’effet du G-CSF recombinant G-CSF administré par voie exogène sur les neutrophiles chez les patients neutropéniques et les volontaires prolonge la production de neutrophiles et accélère la libération de ces cellules dans la circulation périphérique De plus, une neutrophilie soutenue a été obtenue avec des injections quotidiennes de rG-CSF chez des patients atteints de néoplasmes En plus de l’augmentation des neutrophiles, l’administration de rG-CSF On a montré que l’amélioration de l’activité microbicide des neutrophiles a été démontrée Plusieurs études in vitro sur la fonction des neutrophiles ont démontré que le rG-CSF induit une amélioration de plusieurs fonctions. Ces effets comprennent l’amélioration de l’adhérence, la phagocytose, l’explosion respiratoire et la dégranulation. Certains chercheurs ont signalé une amélioration de la chimiotaxie, bien que l’effet du rG-CSF sur cette fonction ne soit pas clair Amélioration d’autres aspects de la fonction des neutrophiles avec l’administration de rG-CSF ont également été démontrées in vitro L’incubation de neutrophiles de patients infectés par le VIH avec rG-CSF entraîne la suppression de l’apoptose, avec une longévité améliorée et une fonction prolongée des neutrophiles. Les lymphocytes infectés par le VIH sont également améliorés par le rG-CSF et le GM-CSF recombinant L’amélioration de l’activité microbicide par l’administration de rG-CSF a été démontrée dans certaines études in vivo, bien que les résultats soient variables. L’administration de rG-CSF a amélioré la capacité à tuer Aspergillus ou Rhizopus Aucun effet n’a été observé sur l’abattage de Candida albicans en c ontrast, une autre étude n’a pas trouvé d’amélioration de la destruction de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa ou C albicans chez des sujets témoins ou des patients présentant des troubles hématologiques suite à un traitement par le rG-CSF

G-CSF dans l’infection par le VIH

Des preuves suggèrent que la neutropénie et le dysfonctionnement des neutrophiles associés à l’infection par le VIH sont au moins partiellement régulés par une régulation anormale par les cytokines alors que les taux de G-CSF endogène sont augmentés chez les patients afébriles avec une neutropénie induite par chimiothérapie. Les concentrations de GM-CSF endogène sont également très faibles chez les patients infectés par le VIH de stade IV qui ont un faible nombre de lymphocytes T CD et chez les patients infectés par le VIH. utilisateurs de drogues injectables Les cultures stromales enrichies de cellules endothéliales microvasculaires les cellules stromales de la moelle osseuse les plus communes infectées par le VIH [% -%] ont montré des niveaux normaux de G-CSF et d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques, bien que la Le FSC en réponse à l’IL- est significativement réduit Le rôle du G-CSF endogène dans le dysfonctionnement des neutrophiles lié au VIH a conduit à l’étude de le traitement de patients infectés par le VIH avec du méthionyl G-CSF recombinant humain r-metHuG-CSF; Il a été démontré que cette protéine recombinante bactérienne augmente le nombre de neutrophiles dans plusieurs essais cliniques impliquant des patients neutropéniques infectés par le VIH La neutropénie a été inversée chez% des patients avec ANCs & lt; × / L période médiane à inversion, jours A – Une augmentation du nombre de neutrophiles a été observée chez les patients neutropéniques infectés par le VIH traités par le filgrastim pour & lt; semaines Une étude de semaine sur des patients infectés par le VIH avec des ANC de – × / L gound que le traitement par filgrastim fourni une augmentation immédiate et soutenue de la moyenne ANC et réduit significativement l’incidence de neutropénie sévère preuves suggèrent que la réduction de dose ou l’arrêt du myélosuppresseur des thérapies telles que le ganciclovir, le triméthoprime-sulfaméthoxazole et la pyriméthamine, qui peuvent être nécessaires en cas de neutropénie, sont associées à la progression de la maladie et au décès Le traitement par le filgrastim soutient les neutrophiles pendant l’administration d’agents myélosuppresseurs. Dans une étude portant sur des patients infectés par le VIH, plus de% des patients traités par le filgrastim ont pu obtenir une augmentation, un maintien ou un ajout de ganciclovir, de zidovudine, de triméthoprime-sulfaméthoxazole ou de traitement à la pyriméthamine [ En plus de l’inversion de la neutropénie, les améliorations de la fonction neutrophilique en présence d’une infection par le VIH Les défauts de destruction bactérienne et de métabolisme oxydatif, reflétés par la réponse chimiluminescente des substrats luminogènes oxygénés, ont été corrigés par le filgrastim dans une étude sur des échantillons de sang de patients infectés par le VIH à différents stades de la maladie et de sujets témoins normaux. après administration de filgrastim tous les jours ou tous les deux jours pendant plusieurs jours De plus, le rapport de chimiluminescence dépendante à l’opsonine non sensibilisée à amorcée a diminué, indiquant que l’activation chronique des neutrophiles observée dans l’infection par le VIH était diminuée par le filgrastim

Infection bactérienne chez les patients infectés par le VIH et sa prévention avec le filgrastim

La diminution du nombre de neutrophiles ayant une capacité réduite de défense contre les envahisseurs microbiens se reflète dans l’augmentation de l’incidence des infections bactériennes chez les patients infectés par le VIH [,,] Ces infections, qui sont une cause importante de morbidité et de mortalité par le VIH. associée à la neutropénie Bien que l’étude ait montré que les patients infectés par le VIH n’étaient pas plus susceptibles d’avoir une infection bactérienne pendant les périodes neutropéniques que pendant les périodes non neutropéniques , plusieurs autres rapports ont indiqué que la neutropénie est un facteur de risque indépendant de bactériémie. Par exemple, dans une étude observationnelle prospective menée dans un hôpital universitaire, le risque relatif de bactériémie était pour les patients infectés par le VIH avec des PNA × l / L par rapport aux sujets témoins non infectés par le VIH non neutropéniques . corrèle avec le degré de neutropénie [, -] Dans une étude de patients neutropéniques appariés avec nonneutro Chez les sujets témoins infectés par le VIH, le risque relatif d’infection bactérienne était pour les patients avec ANC & lt; × / L et pour ceux avec ANC & lt; × / L Le risque d’hospitalisation pour infection bactérienne et le nombre de jours d’hospitalisation Une analyse rétrospective des patients infectés par le VIH a révélé une incidence significativement plus élevée d’hospitalisation pour infection bactérienne chez les patients atteints de CPN & lt; × / L L’analyse multivariée a révélé que la gravité et la durée de la neutropénie étaient significatives. sont des prédicteurs indépendants de ces événementsUn essai clinique récent de traitement par le filgrastim a indiqué que l’inversion de la neutropénie associée au VIH diminue la morbidité et la mortalité associées aux infections bactériennes et améliore la survie Dans cette étude, l’incidence des infections bactériennes a été évaluée avec ANC de – × / L Les patients ont reçu un traitement par filgrastim – fois par semaine pour wee Les patients traités par Filgrastim développent% moins d’infections bactériennes que les sujets témoins. De plus, le risque relatif d’infection bactérienne sévère était plus important chez les patients traités par filgrastim que chez les sujets témoins. Un rapport préliminaire a indiqué que le traitement par le filgrastim améliore la survie chez les personnes infectées par le VIH Après avoir reçu un traitement par le filgrastim, des patients neutropéniques infectés par le VIH et ayant un nombre de cellules CD & lt; × / L avaient une survie significativement plus longue que les témoins neutropéniques infectés par le VIH Les patients traités par le filgrastim ont également nécessité moins de jours d’hospitalisation que les témoins, suggérant que le filgrastim améliore la durée et la qualité de vie de ces patients.

Conclusion

La neutropénie et le dysfonctionnement des neutrophiles avec défense déficiente contre les envahisseurs bactériens est une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients infectés par le VIH. La diminution du nombre de neutrophiles empêche également l’utilisation optimale de thérapies agressives contre l’infection par le VIH et ses complications opportunistes et néoplasiques. -CSF, a entraîné le développement et l’évaluation de la thérapie rG-CSF, qui maintient le nombre de neutrophiles, diminue l’incidence des infections bactériennes et permet un traitement plus agressif des patients infectés par le VIH. Des études préliminaires indiquent que le filgrastim r-metHuG-CSF peut prolonger survie et améliorer la qualité de vie des patients infectés par le VIH