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Prédicteurs de la mortalité dans les infections sanguines causées par Klebsiella pneumoniae K pneumoniae productrice de carbapénémases: Importance de la thérapie combinée

Contexte La propagation des souches de Klebsiella pneumoniae Kp qui produisent des KPC de K pneumoniae carbapénémases est devenue un problème important et le traitement des infections causées par ces pathogènes est un défi majeur pour les cliniciens. Méthodes Dans cette étude de cohorte rétrospective multicentrique menée dans 3 grands hôpitaux universitaires italiens, nous 125 patients atteints d’infections sanguines BSIs provoqués par des isolats Kp KPC KPC-Kp diagnostiqués entre le 1er janvier 2010 et le 30 juin 2011 Le résultat mesuré était la mort dans les 30 jours suivant la première hémoculture positive. Les sous-groupes Survivor et non Survivor ont été comparés pour identifier les prédicteurs de mortalitéRésultats Le taux global de mortalité à 30 jours était de 416%. Un taux significativement plus élevé a été observé chez les patients traités par monothérapie 543% contre 341% chez ceux ayant reçu un traitement médicamenteux combiné; P = 02 Dans l’analyse de régression logistique, la mortalité à 30 jours était associée de façon indépendante au choc septique au rapport de cotes BSI [OR]: 717; Intervalle de confiance à 95% [IC]: 165-3103; P = 008; traitement antimicrobien initial inadéquat OU: 417; IC à 95%: 161-1076; P = 003; et les scores élevés APACHE III OR: 104; IC à 95%: 102-107; P & lt; 001 Postantibiogram thérapie avec une combinaison de tigécycline, colistin, et le méropénème a été associée à une mortalité plus faible OR: 011; IC à 95%: 02-69; P = 01Conclusions Les BSI KPC-Kp sont associés à une mortalité élevée Pour améliorer la survie, un traitement combiné avec 2 médicaments ou plus ayant une activité in vitro contre l’isolat, en particulier ceux comprenant également un carbapénème, peut être plus efficace qu’une monothérapie active

La production de Klebsiella pneumoniae Kp souches productrices de K pneumoniae carbapénémases KPC par Enterobacteriaceae est devenue un problème important en termes de santé publique et de résultat clinique Les souches productrices de KPC sont non seulement capables d’hydrolyser les carbapénèmes, mais elles sont souvent résistantes à divers autres antibiotiques Le traitement efficace des infections causées par ces pathogènes est donc un défi considérable pour les cliniciens [1-3] Les entérobactéries productrices de KPC ont provoqué de nombreuses épidémies dans le nord-est des États-Unis, en Israël et en Grèce, où elles sont maintenant endémiques. , 2, 4-6] La plupart des rapports sur ces éclosions ont analysé les aspects épidémiologiques moléculaires ou les profils de sensibilité antimicrobienne in vitro des isolats: moins d’attention a été portée aux médicaments utilisés pour traiter les infections et les résultats pour les patients [7- 12] De petites études cliniques ont révélé des taux élevés d’échec thérapeutique associés à ces infections, et Les options de traitement se limitent généralement à la colistine, à la gentamicine et / ou à la tigécycline [14], mais le schéma thérapeutique optimal pour les infections causées par les bactéries productrices de KPC reste à définir. Une analyse récente de 55 cas a montré que le traitement par la tigécycline ou un aminoglycoside était généralement associé à des résultats positifs [10]. De plus, des rapports descriptifs d’éclosions d’infections causées par des producteurs de CPK indiquent que les polythérapies sont souvent plus efficaces que les monothérapies [15, 16 ], et cette conclusion est soutenue par des données in vitro [17] Identifier le meilleur schéma thérapeutique pour ces infections nécessitera des études plus approfondies avec une analyse plus approfondie des caractéristiques cliniques et des résultats. Dans cette étude multicentrique en milieu hospitalier, nous avons tenté d’identifier les risques. facteurs de mortalité dans une cohorte de 125 patients atteints d’infections bactériennes BSI causées par des isolats de Kp KPC-Kp producteurs de KPC Une attention particulière a été portée sur l’impact des schémas antimicrobiens utilisés dans la phase nonempirique du traitement

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Réglage

L’étude a été menée dans trois grands hôpitaux universitaires italiens offrant une gamme complète de services cliniques. Chaque établissement admet environ 50 000 patients par an. Les cultures de surveillance n’étaient pas systématiquement pratiquées pendant la période d’étude.

Conception de l’étude et patients

Nous avons effectué des recherches dans la base de données centrale des laboratoires de microbiologie de chaque hôpital pour identifier les cas présentant toutes les caractéristiques suivantes: BSI KPC-Kp diagnostiqué entre le 1er janvier 2010 et le 30 juin 2011; âge du patient ≥ 18 ans; absence d’isolats sanguins autres que Kp; aucune preuve d’infections non-Kp sur d’autres sites; et traitement du BSI pendant au moins 48 heures empiriquement et / ou sur la base des données d’antibiogramme avec ≥ 1 antimicrobien présentant une activité in vitro contre l’isolat KPC-Kp [15] Les infections récurrentes ont été exclues; Le premier épisode KPC-Kp BSI par patient a été inclus dans notre analyse. Une étude de cohorte rétrospective a été utilisée. Le résultat mesuré était le décès dans les 30 jours suivant la première hémoculture positive. Les sous-groupes Survivor et non Survivor ont été comparés pour identifier les prédicteurs de mortalité.

Variables explorées comme prédicteurs possibles de la mortalité

Les variables des patients comprenaient l’âge, le sexe, l’indice de comorbidité de Charlson [18], les maladies sous-jacentes, le traitement immunosuppresseur, la durée de l’hospitalisation et l’apparition de bactériémie dans les unités de soins intensifs. jours avant le début de l’IES, des procédures invasives ont été pratiquées ≤ 72 heures avant l’insertion initiale des cathéters veineux centraux, des sondes nasogastriques ou des cathéters de Foley; endoscopie; cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique; bronchoscopie; nutrition parentérale; La ventilation mécanique et le traitement antimicrobien administré ≤30 jours avant l’apparition de l’IBS Les variables d’infection comprenaient la présentation de l’ISB avec choc septique, la gravité de la maladie au début de l’infection et la source de l’infection. le nombre et le type de médicaments inclus dans le régime de traitement post-antibiotique

Définitions

Les termes suivants ont été définis avant l’analyse des données. Un BSI KPC-Kp a été défini comme un BSI documenté par une hémoculture positive d’au moins 1 spécimen pour une souche KPC-Kp et des signes cliniques du syndrome de réponse inflammatoire systémique [19]. définie comme la date de collecte de l’hémoculture indicative, c’est-à-dire que la première hémoculture ayant donné les isolats BSI de l’étude était définie comme acquise en milieu hospitalier si l’hémoculture avait été recueillie 48 heures après l’hospitalisation et aucun signe ou symptôme de Une infection a été notée à l’admission Les infections avec apparition 48 heures après l’hospitalisation ont été classées comme associées aux soins ou acquises dans la communauté, conformément aux définitions de Friedman et al [20] Le choc septique était défini comme une septicémie associée à un dysfonctionnement organique. et hypotension persistante malgré le remplacement du volume [19] La sévérité de la maladie au départ a été exprimée en fonction de l’évaluation de la physiologie aiguë et de la santé chronique APACHE III sco re [21] calculé au moment de l’apparition du BSI Un régime de traitement antimicrobien a été jugé adéquat lorsqu’il comportait au moins 1 médicament présentant une activité in vitro contre l’isolat Kp producteur de KPC En fonction du nombre de médicaments in vitro 1 ou> 1, les schémas thérapeutiques ont été classés en monothérapie ou en association thérapeutique

Microbiologie, identification de KPC et susceptibilités antimicrobiennes

Le Vitek 2 système automatisé bioMérieux, Marcy l’Etoile, France a été utilisé pour l’identification et la sensibilité aux antimicrobiens isolat analyse, les concentrations minimales inhibitrices CMI ont été classées selon des normes cliniques et de laboratoire Institut CLSI des points d’arrêt [22], sauf ceux pour colistine, qui ont été interprétés selon aux points de rupture établis par le Comité européen pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens EUCAST; sensible, CMI ≤ 2 mg / L; résistant, MIC & gt; 2 mg / L [23] Pour la tigécycline, la recommandation de la Food and Drug Administration des États-Unis a été utilisée, MIC ≤ 2 mg / L; résistant, MIC ≥ 8 mg / L [24] Les isolats de ertapénème-résistant ont été testés pour la production de carbapenemase conformément aux directives CLSI [25] La présence d’un gène blaKPC a été déterminée par amplification en chaîne par polymérase et le séquençage, comme décrit précédemment [26]

Analyses statistiques

Les variables continues ont été comparées avec le test t de Student pour les variables normalement distribuées ou le test U de Mann-Whitney pour les variables non distribuées. Les variables catégorielles ont été évaluées avec le test exact Fisher2 ou bilatéral Fisher Rapports de cotes OR et intervalles de confiance à 95% associations qui ont émergé Les résultats sont exprimés en moyenne ± déviation standard SD ou plage médiane; variables continues ou en pourcentages du groupe dont elles ont été dérivées variables catégoriques Des tests bilatéraux ont été utilisés pour déterminer la signification statistique; une valeur P de & lt; L’analyse multivariée a été utilisée pour identifier les facteurs de risque indépendants de mortalité Pour cette analyse, nous avons utilisé la régression logistique, et les variables trouvées significatives dans les tests univariés ont été incorporées avec une approche graduelle La fonction de distribution de survie a été estimée avec le produit Kaplan-Meier Méthode de limite; des tests de log-rank non paramétriques et de Wilcoxon ont été utilisés pour comparer les fonctions de survie dans différents groupes Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel Intercooled Stata, version 11

RÉSULTATS

Parmi les BSI de 413 Kp diagnostiqués pendant la période d’étude, 147 356% ont été causés par des isolats producteurs de KPC et 125 d’entre eux, 968% d’infections nosocomiales et 32% d’infections nosocomiales répondaient aux critères d’inclusion dans notre étude. après l’apparition du BSI, 52 des 125 patients étaient décédés 416% Les principales caractéristiques des sous-groupes de survivants et de non-survivants sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 Analyse univariée des facteurs associés à la mortalité chez les patients ayant des infections sanguines dues à Klebsiella pneumoniae K pneumoniae productrice de carbapénémases Variable Non% de patients P Valeur OU 95% IC Non survivants n = 52 Survivants n = 73 Analyse univariée Variables démographiques Sexe masculin 32 615 41 562 54 113 74-175 Âge, années, moyenne ± SD 615 ± 143 629 ± 165 61 … Quartier Médecine 18 346 26 356 90 097 62-150 Chirurgie 12 231 16 219 87 103 63-169 Unité de soins intensifs 22 423 31 425 98 099 65-151 LOS, jours, médiane IQR 57 29-63 78 36-90 02 … Hospitalisation antérieurea 38 731 29 397 & lt; 001 234 142-388 Infections bactériennes antérieuresb 25 481 33 452 75 106 70-162 Procédures invasivesc 28 538 46 631 30 080 52-121 Cathéter veineux central à demeure 40 769 48 657 17 140 83-235 Cathéter urinaire à demeure 36 692 46 631 47 117 74-186 Na sogastrique tubec 18 346 17 233 16 136 89-206 Drainagec chirurgical 11 211 17 233 77 092 55-155 Chirurgie antérieure 18 346 25 342 96 101 65-156 Thérapie immunosuppressive 10 192 6 82 06 162 103-253 Thérapie antibiotique précédente 47 904 58 794 10 179 81-393 Comorbidités Diabète sucré 9 173 20 274 ​​18 069 38-124 Insuffisance cardiaque 12 231 12 164 35 126 79-201 Insuffisance rénale chronique 6 115 6 82 53 122 66-225 Tumeur solide 10 192 15 205 85 095 55 -162 Malignité hématologique 7 134 6 82 34 134 77-232 Indice de comorbidité Charlson, médiane IQR 2 0-4 2 05-25 82 … Postantibiogram antimicrobiens schémas thérapeutiques Monothérapie 25 481 21 287 02 159 106-238 Tigécycline 10 192 9 123 28 132 81 -216 Colistin 11 215 11 151 37 125 77-203 Gentamicin 4 76 1 13 09 198 121-323 Thérapie combinée 27 519 52 712 02 062 41-94 Combinaison de 2 médicaments 23 442 33 452 91 097 64-148 Tigécycline colistine 7 134 16 219 22 068 35-132 Tigécycline gentamicine 6 115 6 82 53 122 66-225 Autres combinaisons de 2 médicaments 10 192 11 151 54 117 71-195 Combinaisons de 3 médicaments 4 77 19 261 009 036 15-92 Tigécycline colistine méropénème 2 38 14 192 009 027 07-101 Autres combinaisons de 3 médicamentsf 2 38 5 68 47 067 21-221 Traitement antimicrobien initial inadéquat 39 75 36 493 003 200 119-334 Présentation avec choc septique 13 25 4 55 002 211 147-304 Score APACHE III moyenne ± SD 40 ± 22 24 ± 15 & lt; 001 … Variable Non% de Patients P Valeur OU 95% IC Non survivants n = 52 Survivants n = 73 Analyse univariée Variables démographiques Sexe masculin 32 615 41 562 54 113 74-175 Âge, années, moyenne ± SD 615 ± 143 629 ± 165 61 … Ward Médecine 18 346 26 356 90 097 62 150 Chirurgie 12 231 16 219 87 103 63-169 Unité de soins intensifs 22 423 31 425 98 099 65-151 LOS, jours, médiane IQR 57 29-63 78 36-90 02 … Hospitalisation précédentea 38 731 29 397 & lt; 001 234 142 -388 Infections bactériennes antérieuresb 25 481 33 452 75 106 70-162 Procédures invasivesc 28 538 46 631 30 080 52-121 Cathéter veineux central à demeure 40 769 48 657 17 140 83-235 Cathéter urinaire à demeure 36 692 46 631 47 117 74-186 Canule nasogastrique 18 346 17 233 16 136 89-206 Drainagec chirurgical 11 211 17 233 77 092 55-155 Chirurgie antérieure 18 346 25 342 96 101 65-156 Thérapie immunosuppressive 10 192 6 82 06 162 103-253 Thérapie antibiotique précédente 47 904 58 794 10 179 81-393 Comorbidités Diabète sucré 9 173 20 274 ​​18 069 38-124 Insuffisance cardiaque 12 231 12 164 35 126 79-201 Insuffisance rénale chronique 6 115 6 82 53 122 66-225 Tumeur solide 10 192 15 205 85 095 55-162 Malignité hématologique 7 134 6 82 34 134 77-232 Indice de Comorbidité Charlson, médiane IQR 2 0-4 2 05-25 82 … Postantibiogram antimicrobiens schémas Monothérapie 25 481 21 287 02 159 106- 238 Tigécycline 10 192 9 123 28 132 81-216 Colistin 11 215 11 151 37 125 77-203 Gentamicine 4 76 1 13 09 198 121-323 Thérapie combinée 27 519 52 712 02 062 41-94 Combinaisons de 2 médicaments 23 442 33 452 91 097 64-148 Tigécycline colistine 7 134 16 219 22 068 35-132 Tigécycline gentamicine 6 115 6 82 53 122 66-225 Autres combinaisons de deux médicamentse 10 192 11 151 54 117 71-195 Combinaisons de 3 médicaments 4 77 19 261 009 036 15-92 Tigécycline colistine méropénème 2 38 14 192 009 027 07-101 Autres combinaisons de 3 médicamentsf 2 38 5 68 47 067 21-221 Insuffisance d’initia l traitement antimicrobien 39 75 36 493 003 200 119-334 Présentation avec choc septique 13 25 4 55 002 211 147-304 Score APACHE III moyenne ± SD 40 ± 22 24 ± 15 & lt; 001 … Les données sont exprimées en% sauf indication contraireAbbreviations : APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; BSI, infection sanguine; CI, intervalle de confiance; IQR, intervalle interquartile; LOS, durée du séjour à l’hôpital OU, odds ratio; SD, écart-type Au cours des 12 mois précédant l’apparition de BSI Au cours des 3 mois précédant l’apparition de BSI Au cours des 72 heures précédant BSI survenues Au cours des 30 jours précédant l’apparition de BSI Colistin gentamicine n = 7; gentamicine méropénème n = 6; tigécycline méropénème n = 4; colistine méropénème n = 4f Tigécycline gentamicine méropénème n = 6; colistine gentamicine méropénème n = 1View Large

Caractéristiques des isolats producteurs de KPC

Quatre-vingt-dix-huit des 125 isolats producteurs de KPC confirmés à 784% inclus dans l’étude contenaient le gène blaKPC-3 et les 27 216% restants portaient le gène blaKPC-2. Tous les 125 isolats étaient résistants aux pénicillines, céphalosporines, ertapénème, ciprofloxacine, l’amikacine, le cotrimoxazole et le chloramphénicol Les CMI du méropénème étaient constamment élevées: ≥16 mg / L pour 78 624% d’isolats; 8 mg / L pour 17 136% d’isolats; 4 mg / L pour 16 128% isolats, 2 mg / L pour 13 104% isolats et 1 mg / L pour 1 08% isolat La plupart des isolats étaient sensibles à la colistine n = 110, 88%, tigécycline n = 114, 912% et / ou gentamicine n = 118, 944% Les taux de résistance spécifiques au génotype de ces médicaments sont présentés à la figure 1.

Diapositive: KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemase Figure 1View largeTélécharger les taux de résistance à la cholestérolémie, à la tigécycline et à la gentamicine parmi les isolats de Klebsiella pneumoniae hébergeant les gènes blaKPC-2 et blaKPC-3 Abréviation: KPC, Klebsiella pneumoniae Gènes 2 et blaKPC-3 Abréviation: KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemase

Traitement antimicrobien

Quelques heures après le prélèvement des hémocultures, tous les patients étaient traités empiriquement avec les doses actuellement recommandées [27] de médicaments anti-Gram négatif seuls ou avec d’autres antibiotiques ménopause. Dans la plupart des cas, le régime empirique était prescrit ad hoc par les médecins de service. sans l’aide de protocoles prédéfinisSur la base des antibiogrammes signalés 72-120 heures [médiane 76 heures] après l’apparition du BSI, plus de la moitié des régimes empiriques 75/125, 60% ont été classés comme inadéquats Les médicaments inefficaces étaient ß-lactam-ß combinaisons d’inhibiteurs de la lactamase dans 31 cas 413%, carbapénèmes dans 25 333%, aminoglycosides dans 8 107%, fluoroquinolones dans 6 8% et oxyimino-céphalosporines dans 4 53% Toutes les décisions sur le traitement définitif ont été prises à l’aide d’une maladie infectieuse spécialiste Des doses de charge ont été utilisées avec la colistine et la tigécycline. Par la suite, le premier médicament a été administré toutes les 8-12 heures pour une dose quotidienne totale de 6 000 000-9 000 000 UI; le dernier médicament était administré toutes les 12 heures 100-200 mg / jour La gentamicine était administrée toutes les 24 heures avec une dose quotidienne totale de 4-5 mg / kg, et le méropénem était administré par perfusion prolongée pendant ≥3 heures à une dose de 2 g toutes les 8 heures. Toutes les doses ont été ajustées en fonction de la clairance de la créatinine si nécessaire. La durée médiane globale du traitement était de 16 intervalles interquartiles [IQR]: 7-28 jours Comme le montre le tableau 1, le schéma postantibiogramme utilisé pour 46 patients était de 368%. les 22 patients ayant reçu la colistine en monothérapie, les CMI de la colistine étaient ≤05 mg / L pour 16 727% d’isolats et 1 mg / L pour 6 273% d’isolats tous bien dans la plage de susceptibilité EUCAST, soit ≤2 mg / L ont émergé chez les 19 patients traités par la tigécycline seuls les CMI étaient ≤05 mg / L pour 5 [263%] isolats et 1 mg / L pour 10 [526%] autres, mais dans 4 211% de ces cas, la CMI tigécycline 2 mg / L a approché la limite supérieure de la gamme de susceptibilité définie par la FDA s 632% ont reçu ≥2 médicaments ayant une activité in vitro contre l’isolat KPC-Kp L’association la plus fréquente était la colistine plus la tigécycline, qui a été utilisée dans un total de 39 cas, seule n = 23 ou avec un troisième médicament méropénème; n = 16 Comme le montre le tableau 2, les monothérapies principalement à base de colistine ou de tigécycline étaient plus fréquemment utilisées pour les bactériémies liées aux infections des voies urinaires, alors que les polythérapies étaient significativement plus fréquentes chez les patients en réanimation et surtout chez les patients avait des CMI sous-optimales / limites de tigécycline et de colistine

Tableau 2Caractéristiques de Klebsiella pneumoniae K Pneumoniae productrices de carbapénémases Infections sanguines Traitées avec 1 vs 1 Antimicrobien In Vitro-actif Caractéristique Non% de patients Monothérapie n = 46 Combinaison thérapeutique n = 79 P Valeur Démographie des patients Sexe masculin 26 565 47 595 75 Âge, y, moyenne ± SD 65 ± 15 61 ± 16 08 Quartier Médecine 18 392 26 329 48 Chirurgie 14 304 14 177 10 USI 14 304 39 494 04 Comorbidités Tumeur solide 8 174 17 215 58 Maladie hématologique 2 44 11 139 09 Maladie rénale chronique échec 5 109 7 89 71 Diabète sucré 9 196 20 253 46 Charlson Indice de comorbidité, moyenne ± SD 25 ± 18 3 ± 19 22 Traitement immunosuppresseur 7 152 9 114 54 Présentation clinique Source d’infection Cathéter veineux central 6 130 7 89 46 Appareil respiratoire inférieur voie 11 261 17 215 56 Voies urinaires 10 217 7 89 04 Autres 3 65 2 25 27 Inconnu 2 4 522 51 646 17 Choc 8 174 9 114 35 Score APACHE III, moyenne ± SD 30 ± 20 34 ± 21 27 Isolats avec colistine / tigécycline sous-optimale MICsa 4 86 22 279 01 Caractéristique Non% de patients Monothérapie n = 46 Combinaison thérapeutique n = 79 P Valeur Démographie des patients Sexe masculin 26 565 47 595 75 Âge, y, moyenne ± ET 65 ± 15 61 ± 16 08 Médecine de quartier 18 392 26 329 48 Chirurgie 14 304 14 177 10 USI 14 304 39 494 04 Comorbidités Tumeur solide 8 174 17 215 58 Malignité hématologique 2 44 11 139 09 Insuffisance rénale chronique 5 109 7 89 71 Diabète sucré 9 196 20 253 46 Charlson Indice de comorbidité, moyenne ± SD 25 ± 18 3 ± 19 22 Traitement immunosuppresseur 7 152 9 114 54 Présentation clinique Source d’infection Cathéter veineux central 6 130 7 89 46 Voies respiratoires inférieures 11 261 17 215 56 Voies urinaires 10 217 7 89 04 Autres 3 65 2 25 27 U inconnue 24 522 51 646 17 Choc 8 174 9 114 35 Score APACHE III, moyenne ± SD 30 ± 20 34 ± 21 27 Isolats avec colistine / tigécycline sous-optimale MICsa 4 86 22 279 01 Données non exprimées en% sauf indication contraireCréations: APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; MIC, concentration inhibitrice minimale; SD, déviation standard CMI à la limite supérieure de sensibilité pour la tigécycline n = 18 ou la colistine n = 8View Large

Résultats et prédicteurs de mortalité

Parmi les 52 416% de patients décédés dans les 30 jours suivant l’apparition des bactériémies, 25 ont été inclus parmi les 46 543% dont les schémas post-antibiotiques ont été classés en monothérapie et 27 sur 79 341% étaient sous traitement combiné. significativement différent chez les patients traités par monothérapie versus schémas thérapeutiques en association P = 002; Figure 2 Les taux de mortalité dans le groupe schéma posologique combiné étaient de 304% 7/23 chez ceux traités par tigécycline plus colistine; 50% 6/12 pour ceux traités avec tigecycline plus gentamicin; 57% 4/7 pour les personnes traitées avec la colistine et la gentamicine; 125% 2/16 pour ceux traités avec la tigécycline, la colistine et le méropénème; et 166% 1/6 pour ceux traités avec la tigécycline, la gentamicine et le méropénème

Figure 2View largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier montrant l’impact de la ligne de traitement combiné en ligne par rapport à la monothérapie en ligne sur la mortalité à 30 jours des patients présentant des infections sanguines dues à Klebsiella pneumoniae carbapénémase K pneumoniae isolées P = 002Figure 2Voir les grandes courbes de Klaplan-Meier Comparaison entre la ligne de traitement par ligne continue et la monothérapie en pointillés sur la mortalité à 30 jours chez des patients présentant des infections sanguines dues à K pneumoniae Klebsiella pneumoniae isolées par K pneumoniae P = 002L’analyse multivariée a révélé des différences significatives entre les sous-groupes de survivants et de non survivants. les antécédents d’hospitalisation, de traitement immunosuppresseur et / ou de chimiothérapie; scores plus élevés d’APACHE III; Choc septique à la présentation BSI Ce groupe a également eu des taux plus élevés de traitement empirique inadéquat et de schémas postantibiogrammes classés en monothérapie. Les survivants étaient plus susceptibles d’avoir reçu un traitement combiné dans la phase postantibiogramme Le seul schéma polychimiothérapeutique significativement plus fréquent chez le survivant Le groupe P = 009 était la combinaison de tigécycline, de colistine et de méropénème Tableau 1 Analyse de sous-groupe des 75 patients ayant reçu une thérapie empirique inadéquate mortalité globale, 52% révélait une mortalité significativement plus faible 143% parmi les 14 patients dont la thérapie définitive consistait en ce médicament triple Une analyse de régressionlogique a révélé un choc septique au début du BSI, un traitement antimicrobien initial inadéquat et des scores élevés APACHE III comme prédicteurs indépendants de la mortalité à 30 jours, alors qu’un traitement combiné avec la tigécycline, la colistine et le méropénem était associé à un moindre risque de mortalité. Tableau 4 les taux de survie à 30 jours pour les 36 patients dont les schémas de combinaison incluaient du méropénème sont stratifiés selon les CMI méropénemiques de leur isolat KPC-Kp

Tableau 3Analyse multivariée des facteurs de risque de mortalité chez les patients ayant une infection sanguine causée par Klebsiella pneumoniae K pneumoniae productrice de carbapénémases Variable P Valeur OR 95% CI Présentation avec choc septique 008 717 165-3103 Traitement antimicrobien initial insuffisant 003 417 161-1076 Élevé APACHE III score & lt; 001 104 102-107 Thérapie post-antibiotique avec la tigécycline colistine méropénème 01 011 02-69 Variable P Valeur OR 95% CI Présentation avec choc septique 008 717 165-3103 Traitement antimicrobien initial insuffisant 003 417 161-1076 Score élevé APACHE III & lt; 001 104 102-107 Thérapie post-antibiotique avec la tigécycline colistine méropénème 01 011 02-69 Abréviations: APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; CI, intervalle de confiance; OU, odds ratio

Tableau 4 Résultats des 36 affections de la circulation sanguine traitées par un traitement combiné incluant le méropénem stratifié par le méropénem Concentration minimale inhibitrice Non% Meropenem MIC mg / L Total Non survivants Survivants 1 1 0 1 100 2 4 0 4 100 4 10 2 20 8 80 8 4 1 25 3 75 ≥16 17 6 ​​352 11 647 Total 36 9 25 27 75 Non% Méropénem CMI mg / L Total Non survivants Survivants 1 1 0 1 100 2 4 0 4 100 4 10 2 20 8 80 8 4 1 25 3 75 ≥16 17 6 352 11 647 Total 36 9 25 27 75 Abréviation: CMI, concentration minimale inhibitriceVoir Grand

DISCUSSION

rapportés par Patel et al, et / ou la durée minimale de survie après le début du BSI, soit 48 heures de traitement adéquat chez tous les patients que nous avons étudiés Comme pour la phase non empirique du traitement, nos résultats soulignent l’impact positif sur un traitement Comprend un médicament ayant une activité in vitro contre l’isolat Figure 2 Cette constatation concorde avec des rapports antérieurs, tels que ceux de Hirsch et Tam, qui ont examiné 15 articles sur des infections causées par des isolats producteurs de KPC Dans les 55 cas analysés dans ces documents Ils ont trouvé des taux élevés de succès clinique chez les patients recevant des polychimiothérapies [10]. Dans l’étude plus récente de Zarkotou et al., des combinaisons de médicaments antimicrobiens actifs étaient également significativement associées à la survie, mais seulement en analyse univariée. de la petite taille de la population de l’échantillon [15] Notre étude, qui comprenait un plus grand échantillon de cas de KPC-Kp BSI, renforce les préoccupations que les régimes de monothérapie en utilisant Notre analyse multivariée a démontré qu’un traitement à trois médicaments comprenant la tigécycline, la colistine et le méropénem était significativement lié à un risque réduit de décès. En effet, cela semblait être le plus efficace. Dans leur analyse, Hirsch et Tam ont analysé 11 infections à KPC-Kp, dont aucune n’était traitée par des combinaisons de médicaments comprenant une polymyxine. Le taux de succès clinique global était de 73 % 66% chez les 6 patients traités par colistin plus tigécycline [10] Les pourcentages de nos patients recevant colistin plus tigécycline dans les groupes survivants et non survivants ne diffèrent pas significativement 16/73 [219%] vs 7/52 [134%], P = 22 Dans l’ensemble de notre cohorte, le taux de survie à 30 jours associé à cette combinaison médicamenteuse particulière était de 697% 16/23; vs 457% chez les patients traités en monothérapie, mais lorsque le méropénème a été ajouté à ce schéma, la survie a augmenté significativement 875% Cette constatation est inattendue parce que les carbapénèmes sont hydrolysés par les CPK Cependant, une revue récente de la littérature rapporte surtout des cas de carbapénème. Daikos et al ont trouvé que si l’isolat avait une CMI de carbapénème de ≤ 4 mg / L, la thérapie combinée avec un carbapénème plus 1 autre médicament actif un aminoglycoside ou colistin ou tigecycline a été associée à mortalité plus faible que les combinaisons de médicaments non-barbapénem ayant une activité in vitro, et ces résultats étaient également en accord avec les données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques humaines examinées par les auteurs [11] Dans notre étude, l’amélioration du taux de survie était exclusivement liée au méropénacine. , probablement parce que c’était le régime carbapénème le plus commun utilisé dans nos patients. Utilisation de carbapenem-plus-ami Les combinaisons de noglycosides étaient beaucoup moins fréquentes, probablement parce que les régimes incluant la gentamicine n’étaient utilisés que pour les bactériémies causées par des isolats résistants à la colistine. Comme le montre le tableau 4, l’isolat KPC-Kp présentait une CMI méropénem ≤ 4 mg / L. Cependant, même si nous incluons dans notre analyse des patients avec des CMI de méropénem plus élevés, la thérapie combinée incluant le méropénème a produit un taux de survie de 75% et sa performance dans le sous-ensemble avec CMI méropénem ≥ 16 mg / L était toujours mieux que la moyenne 647% survie contre 583% dans toute la cohorte de 125 patients Ceci est cohérent avec le rapport récent que les patients avec KPC-Kp BSI qui ont reçu colistin / polymyxine B ou La monothérapie à la tigécycline présentait une mortalité significativement supérieure de 667% à celle des patients traités avec la colistine / polymyxine B ou la tigécycline associée à un carbapénème à 125% [35] En conclusion, cette étude rétrospective tri-centre montre que les bactériémies Par Kp, les souches exprimant KPC-2 ou KPC-3 sont associées à une forte mortalité sur 30 jours. L’administration rapide d’au moins 1 médicament antimicrobien avec activité in vitro contre l’isolat est essentielle dans ces cas, bien que tous les patients inclus dans Une thérapie empirique inadéquate était encore un prédicteur majeur de la mortalité à 30 jours. Comme pour la thérapie non empirique, la thérapie combinée consistant en 2 ou 3 médicaments actifs semble être plus efficace en termes d’augmentation de la survie que la thérapie non empirique. Bien que basée sur un nombre relativement faible de cas, cette analyse rétrospective indique que les carbapénèmes procurent un bénéfice thérapeutique contre les producteurs de KPC lorsqu’ils sont associés à la tigécycline plus la colistine. De plus grandes études prospectives cliniques sont nécessaires pour évaluer ce problème et mieux définir l’importance du carbapénème M CI dans les décisions relatives au traitement des bactériémies KPC-Kp

Remarques

Soutien financier Ce travail a été partiellement soutenu par des subventions du ministère italien de la Recherche universitaire et scientifique Fondi Ateneo Linea D-1 2011-2012 Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués