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Preuves observationnelles pour déterminer la sécurité des médicaments

Les autorités de réglementation des médicaments sont constamment critiquées pour leur gestion de l’innocuité des médicaments fièvre. Commentaire sur les activités de la Food and Drug Administration des États-Unis en matière de sécurité des médicaments est devenu particulièrement fort et accablant. Un article récent qui proposait des changements radicaux au système reprochait à la FDA de manquer d’expertise pertinente, d’être trop proche de l’industrie pharmaceutique et de faire en sorte que les entreprises respectent leurs engagements en matière de sécurité avec de nouveaux médicaments1. le suivi et la notification des événements indésirables doivent être améliorés, en soulignant le rôle perçu des études observationnelles. La sécurité des médicaments est également une préoccupation importante en Europe, et la Direction générale Entreprises et industrie de la Commission européenne consulte les parties prenantes sur les changements législatifs visant à renforcer et rationaliser la pharmacovigilance en Europe2. Elle décrit également une stratégie axée sur les études observationnelles de sécurité des médicaments. Les études d’observation et les études observationnelles sur l’innocuité peuvent sembler intéressantes, mais pour plusieurs raisons, les études observationnelles ne peuvent à elles seules fournir des estimations fiables des effets du traitement. Par exemple, les résultats de sécurité peuvent être confondus avec les patients ’ pronostic, les médicaments peuvent être attribués selon les choix du clinicien plutôt que par un processus quasi-aléatoire, et les cliniciens peuvent être influencés en essayant d’améliorer les résultats chez les personnes qui, selon eux, sont à haut risque. les conditions diffèrent selon le hasard et le traitement prévu, ce qui permet une inférence robuste. Dans les études d’observation sur l’innocuité des médicaments, la façon dont les cliniciens sélectionnent les patients peut avoir des effets importants. Les patients traités avec un agent d’intérêt peuvent présenter un risque accru, tel que décrit par des facteurs pronostiques connus. Ce fut le cas dans une récente étude observationnelle très médiatisée de l’aprotinine pour la réduction des saignements et du risque de transfusion en chirurgie cardiaque, 3 4 qui suggérait une augmentation de 48% du risque de décès à long terme associé à l’utilisation de l’aprotinine. Les méthodes multivariées peuvent aider, mais l’inclusion de tels facteurs pronostiques dans un modèle multivarié ne tient pas pleinement compte de leurs effets.Les facteurs de risque identifiés et leurs inter-relations sont souvent complexes et les modèles statistiques ne les traitent que grossièrement et partiellement. Ainsi, un modèle statistique peut inclure l’hypertension comme un simple “ oui ou non ” dichotomie, plutôt que de considérer le niveau de tension artérielle élevée. De plus, les effets d’une tension artérielle élevée peuvent différer chez les personnes qui présentent ou non d’autres facteurs de risque d’une manière qui ne peut pas être facilement traitée dans l’analyse. Dans tous les cas, l’analyse multivariée évalue simplement les effets des facteurs de risque connus à partir des données disponibles, et la meilleure estimation disponible à partir des données n’est peut-être pas très bonne. Les études pharmacologiques sont compromises si les cliniciens évaluent traiter un patient avec le médicament d’intérêt. En partie, cela peut être hasardeux ou essentiellement quasi-aléatoire, ou il peut être basé au moins sur les facteurs pronostiques connus et une gamme d’autres facteurs que nous ne pouvons pas entièrement comprendre à partir des données récapitulatives recueillies. Lorsque ce jugement clinique prédit avec précision les résultats pour un patient au-delà des effets des facteurs de risque connus, il représente une latence qui est confondue avec l’exposition aux médicaments. Cela conduira à un biais négatif dans les résultats des analyses multivariées. Un autre problème associé aux études observationnelles est qu’elles peuvent affecter notre jugement sur des mesures plus fiables. L’essai BART comparant l’aprotinine avec les agents antifibrinolytiques, l’acide tranexamique ou l’acide epsilon-aminocaproïque chez des patients subissant une chirurgie cardiaque, a-t-il été interrompu et l’aprotinine retirée sans l’étude observationnelle précédente indiquant un risque associé à l’aprotinine? Les informations sur l’ampleur du risque accru observées dans l’essai BART sont actuellement limitées, mais une déclaration de la FDA indique que le signal indésirable n’a pas atteint les niveaux conventionnels de signification statistique au cours de la période intérimaire. l’analyse de l’essai.5 On ne sait pas non plus si ce niveau conventionnel de signification statistique a été pris en compte pour les tests multiples, comme cela est approprié dans le cadre du contrôle de sécurité provisoire. Étant donné l’absence d’un groupe placebo, la différence observée entre les groupes pourrait avoir été causée par la supériorité des agents comparateurs plutôt que par l’augmentation de l’aprotinine, bien que le hasard semble également être une explication plausible. cette question importante. Alors, quelle est la réponse aux préoccupations concernant la sécurité des médicaments? Seuls des essais correctement randomisés peuvent fournir des preuves vraiment fiables sur les événements indésirables, tout comme ils sont la seule source de données convaincantes sur l’efficacité des médicaments. Les études d’observation peuvent fournir une assurance limitée qu’un médicament est sûr, ou elles peuvent fournir une indication précoce d’un problème, mais, à dessein, elles ne peuvent fournir des preuves fiables sur les questions d’innocuité des médicaments. Les régulateurs peuvent, et ont, besoin d’essais randomisés à grande échelle après le lancement qui examinent les problèmes de sécurité émergents importants, et leur pouvoir et leur détermination pour s’assurer que cela se produit devraient être améliorés. Par exemple, ils pourraient subordonner la poursuite de l’autorisation de mise sur le marché à la fourniture de nouvelles données provenant d’essais répondant à des normes préalablement convenues. Si ces essais sont correctement conçus, ils peuvent fournir des réponses importantes non seulement sur les questions de sécurité, mais aussi sur l’équilibre des risques et des avantages associés à l’utilisation d’un agent.