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Récidive versus réinfection: infection récurrente à Clostridium difficile à la suite d’un traitement par fidaxomicine ou vancomycine

Notre étude visait à comparer les types de souche de Clostridium difficile causant des épisodes initiaux et récurrents d’infection CDI C difficile chez les patients adultes ayant un premier épisode de CDI ou un épisode antérieur de CDI au cours des jours précédents Souches provenant de patients qui avaient été entrés en deux phases Les essais cliniques randomisés sur la fidaxomicine versus la vancomycine Les isolats de C difficile des épisodes initiaux et récurrents dans les ± jours de la guérison des CDI ont été comparés à l’aide d’endonucléases de restriction Typage REA Des isolats appariés étaient disponibles chez% des patients atteints d’ICD récurrentes. Chez les sujets%, la souche de type REA identique a été identifiée à la récurrence et l’épisode initial de récidive putative. Les récurrences précoces – jours après la fin du traitement étaient des rechutes en% et une nouvelle réinfection de la souche en% Récurrences ultérieures jours après le traitement étaient des rechutes en% et des réinfections en% Temps moyen ± écart type à la récidive était de ± jours pour les rechutes et ± jours pour les réinfections P = Le groupe BI / NAP / groupe le plus commun et le groupe précédent REA J / NAP / avaient un taux de récidive combiné significativement plus élevé avec la même rechute, comparé aux autres groupes REA de [%] vs [%], respectivement; P = Nous avons trouvé un taux de CDI récidivant plus élevé que le précédent, causé par le même isolat que l’épisode initial, une constatation qui pourrait être liée à la période d’observation relativement courte de cette étude et à la fréquence élevée d’isolement des souches épidémiques, comme les groupes. BI et J, pour lesquels les taux de rechute peuvent être plus élevés que pour les autres groupes de REA Il faut faire preuve de prudence en généralisant ces observations, car les patients étudiés étaient plus jeunes et plus susceptibles de provenir de sites canadiens que les patients récidivants mycose. NCT et NCT

Récidive des symptômes après un traitement efficace de l’infection à Clostridium difficile Le CDI est un problème clinique très fréquent et irritant Historiquement, l’ICD récurrente survient chez% -% des patients après l’épisode initial mais peut être plus élevée depuis l’apparition de la souche épidémique. NAP / Une rechute avec la même souche et une nouvelle souche avec une nouvelle souche ont été documentées avec une infection récidivante à CDI avec une nouvelle souche qui a été rapportée dans% -% des cas, mais la plupart de ces études sont petites ou incluent échantillons basés Combien de fois la rechute et la réinfection se produisent, le moment de la récidive avec rechute ou réinfection, la fréquence relative des souches épidémiques et la possibilité d’un traitement initial influençant l’un ou l’autre résultat n’ont pas été bien étudiés. les organismes infectants doivent être cultivés et typés pour les épisodes initiaux et récurrents de CDI Par conséquent, nous avons utilisé des données d’un grand, prospective, randomisée , étude de traitement clinique de la fidaxomicine par rapport à la vancomycine, pour laquelle des données sur la culture et le typage des organismes infectants étaient disponibles, afin de mieux comprendre l’épidémiologie des récidives d’ICD

Méthodes

Les isolats pour cette analyse ont été obtenus à partir d’essais cliniques randomisés en double aveugle comparant les jours de traitement par la fidaxomicine mg deux fois par jour avec le traitement par vancomycine mg fois par jour pour les ICD Les participants enrôlés avaient une diarrhée ≥ selles Résultats du test de toxicité des selles Toxine A ou B du C difficile Les patients inclus n’avaient ni épisode CDI ni épisode au cours des mois précédents. Le critère principal était la guérison clinique à la fin des jours de traitement. Récidive CDI dans la période de suivi de ± La fin du traitement était un critère secondaire. Les échantillons de selles à l’entrée de l’étude et le temps de récidive CDI ont été cultivés pour le C difficile au laboratoire de recherche RM Alden Culver City, Californie, et le typage a été effectué sur les isolats récupérés. le laboratoire de recherche en microbiologie de Hines VA Hines, Illinois Tous les participants qui étaient évaluables dans les essais cliniques avec CDI recurre Les isolats de Clostridium difficile des épisodes initiaux et récurrents ont été typés par REA, comme décrit ailleurs L’ADN a été isolé à partir d’une culture pure pendant la nuit en utilisant la guanidine-EDTA. – La méthode Sarkosyl et digérée avec les fragments d’ADN de l’enzyme de restriction HindIII ont été séparés sur un gel d’agarose Le système REA est divisé en groupes et types: les groupes ont% d’homologie en comparaison HindIII et sont désignés par lettres alphabétiques, et les types REA sont identiques. Numéros arabes suivant les lettres de groupe Les images ont été comparées à une bibliothèque d’images REA pour C difficile, qui comprend au moins des groupes REA identifiés à partir d’une collection de & gt; Isolats de C difficile Plus de types uniques sont reconnus dans la bibliothèque REA est un schéma de typage hautement discriminant pour C difficile ; Cependant, pour cette étude, seuls les groupes spécifiques REA BI, J, K, G, Y, BK, CF et DH ont été initialement identifiés et les autres ont été désignés comme groupes REA non spécifiques pour l’essai clinique. Groupes d’ARÉ non spécifiques pour les comparaisons d’isolats dans cette étude Pour la comparaison des isolats initiaux et récidivants, une correspondance exacte du gel était requise pour désigner l’isolat de récidive comme une rechute.

RÉSULTATS

Quatre-vingt-dix participants avaient des ICD récurrentes et avaient des isolats de selles des épisodes initiaux et récurrents disponibles pour le typage par REA Chez les participants%, la souche de type REA identifiée à la récidive était identique à celle identifiée lors de l’épisode initial. récurrence différente de la souche à l’épisode initial Table; Figure

Tableau Période de récurrence de l’infection à Clostridium difficile avec des souches identiques ou différentes Récurrence avec des patientes de délai, non Mêmes souches CDI non différentes CDI Souche non Temps de suivi complet Récurrence – d après traitement a Récidive – d après traitement a Délai moyen de récidive , d ± SD ± ± b ± b Récidive chez les patients ayant la même période CDI Souche non différente CDI Souche non Temps de suivi complet Récurrence – d après traitement a Récidive – d après traitement a Durée moyenne de récurrence, d ± ET ± ± b ± b Abréviations: CDI, infection à Clostridium difficile; SD, standard deviationaP =, test de Pearson comparing comparant les jours de récidive – avec jours – pour le même test de strainbP =, t comparant le temps moyen à la récurrence entre patients avec des souches identiques ou différentes

Figure Vue largeTélécharger Diapositive de l’infection récurrente à Clostridium difficile avec une souche identique ou différente après la fin du traitement de l’épisode originalFigure View largeTélécharger slideTiming de l’infection récurrente à Clostridium difficile avec la même souche ou une souche différente après la fin du traitement pour l’épisode original l’épisode de récurrence de CDI s’est produit quelques jours après la fin du traitement, et les participants ont eu des récurrences à & gt; jours après le traitement des récidives tardives Parmi les récidives précoces,% des patients ont présenté une récidive avec la même souche, comparé à% des patients avec des récidives tardives avec la même souche P =; Tableau Temps moyen ± écart type [SD] à récurrence globale était ± jours Temps moyen de récidive pour les souches qui sont restées les mêmes à la récurrence était de ± jours Pour les récurrences avec différentes souches, le délai moyen de récidive était de ± jours P = Tableau Le groupe BI a également provoqué une infection initiale chez les patients, dont% ont présenté une récurrence avec la même souche, tandis que% des infections non-BI ont récidivé avec la même souche P = Tableau Le groupe BI a également provoqué le% réinfections par nouvelles souches de récidive. le groupe BI, REA type BI // est survenu plus souvent que tout autre type Vingt-quatre des patients avec infection initiale due à BI // ont présenté une récidive avec la même souche, et ont présenté une récidive avec une souche différente P =, -BI // isolats En plus du groupe BI, les souches communément isolées appartenaient aux groupes Y, J et G Tableau Les groupes Y et G sont bien connus comme souches de fond communes s études, et le groupe J était épidémique aux États-Unis au cours de la s, caractérisée par la résistance à la clindamycine, et est encore couramment vu dans les hôpitaux nord-américains et européens souches non identifiées auparavant non spécifiques: celles qui n’ont pas encore été nommées ou cataloguées dans la bibliothèque étaient présents dans l’infection initiale pour les patients, réapparu avec la même souche, et remplacé une souche différente dans les cas Tableau

Prévalence du tableau des groupes d’analyse des endonucléases de restriction dans les infections à Clostridium difficile dues à des souches identiques ou différentes Le groupe REA présent dans l’infection initiale est le premier IDC pour l’infection initiale du patient est la première récurrence pour la récidive avec la même souche. Souche BI groupe BI // BI groupe non BI // Groupe Y Groupe J Groupe G Groupe AH Groupe L Groupe K Groupe A Groupe N Groupe CF Groupe AL Groupe BX Groupe E Groupe W Groupe AA / Groupe BK Groupe Z Groupe AV Groupe BK Groupe DH Groupe REA non spécifique d’un groupe REA présent dans l’infection initiale L’infection initiale est d’abord C DI pour l’infection initiale du patient est la première récidive pour la récurrence du patient avec la même souche récurrence avec la souche différente remplacée une différente souche BI groupe BI / BI non BI / / Y groupe J groupe G groupe AH groupe L groupe K groupe A groupe N groupe CF groupe AL groupe BX groupe E groupe W groupe AA / BK groupe Z groupe AV groupe BK groupe DH groupe non spécifique REA groupsa Abréviations: CDI, infection à Clostridium difficile; REA, analyse des endonucléases de restrictiona Impossible de faire correspondre les groupes REA existants. LargeSixty-deux patients récidivants ont été traités par vancomycine et traités par fidaxomicine. Dans le groupe traité par vancomycine,% patients ont présenté une récidive avec la même souche et une réinfection avec une souche différente. Dans le groupe recevant de la fidaxomicine, les patients avaient une récidive avec la même souche et présentaient une récidive avec une souche différente. Il n’y avait pas de différences significatives en pourcentage de rechutes ou de réinfections au début – ou plus tard – entre la vancomycine et la fidaxomicine. Les SD pour rechuter la même souche étaient de ± jours pour la vancomycine et de ± jours pour la fidaxomicine. P = Temps moyen de réinfection: différentes souches étaient ± jours pour la vancomycine et ± jours pour la fidaxomicine P =

Tableau Effets de la vancomycine versus la fidaxomicine sur la récurrence de l’infection par Clostridium difficile avec des souches identiques ou différentes Récidives avec des patients traités Même souche Différentes souches vancomycine non Récidive – d après traitement non Récidive – d après traitement non Délai moyen de récurrence, d ± ET ± ± ± Fidaxomicine non Récidive – d après traitement non Récidive – d après traitement non Délai moyen de récurrence, d ± écart type ± ± valeur de récidive avec traitement Patients Souche identique Différentes souches vancomycine non Récidive – d après traitement non Récidive – d après traitement non Délai moyen de récurrence, d ± écart-type ± ± ± fidaxomicine non Récidive – d après traitement non Récidive – d après traitement non Délai moyen de récidive, d ± écart-type ± ± ± valeur de P abréviation: écart-type, écart-type Le temps moyen de récidive entre les groupes traités par la vancomycine et la fidaxomicine a été traité pour le premier épisode de CDI, tandis que le% a été traité pour la première récidive de CDI au début de l’étude. Les récurrences avec la même souche étaient similaires dans les deux groupes: de% pour le premier épisode de CDI et de% pour la première récurrence de CDI P = Comme indiqué dans le tableau, les patients avec la première récurrence de CDI ont eu une proportion plus élevée d’infections avec le groupe BI de; % que les patients avec un premier épisode CDI de; %, mais ce n’était pas statistiquement significatif P = Time ± SD à récurrence pour les premiers épisodes CDI était plus court [±] jours que pour les récidives CDI [±] jours mais n’était pas statistiquement significatif P = Tableau Cependant, le temps ± SD à récurrence pour les récurrences avec la même souche étaient significativement plus courtes chez les patients avec un premier épisode de CDI [±] jours que chez les patients avec une première récidive de CDI [±] jours; P =

Tableau Première infection à Clostridium difficile Épisode CDI à l’entrée de l’étude par rapport à la première récurrence de l’IDC à l’entrée de l’étude chez les patients avec récurrence Récidives isolées avec statut chez les patients de référence Même souche Différente valeur P Valeur Premier épisode d’ICD à l’entrée, non entrée, non% a Récurrences avec statut chez les patients de référence Même souche Différence de souche P Valeur Premier épisode de CDI à l’entrée, non% Première récidive de CDI à l’entrée, non% a Abréviation: CDI, Clostridium difficilea Test exact de Fisher comparant la même souche dans le premier épisode CDI et le premier CDI recurrenceView Large

Tableau Premier épisode d’infection CDI de Clostridium difficile versus récurrence de la première ICD à l’entrée de l’étude; Effet sur le délai de récidive de CDI avec des souches identiques ou différentes Récurrences avec des patients paramètres, aucune souche différente Souches différentes Premier épisode de CDI à l’entrée de l’étude, non% / / Récurrence – d après traitement, non% / / Récurrence – d après traitement, non% / / Temps moyen de récidive, d ± écart-type ± ± ± première récidive à l’entrée, non% / / récurrence – d après traitement, non% / / récidive – d après traitement, non% / / Temps moyen de récidive, Récurrences chez les patients du paramètre, non identique Souche Différentes souches Premier épisode d’ICD à l’entrée de l’étude, non% / / Récurrence – d après traitement, non% / / Récurrence – d après traitement, non% / / Moyenne délai de récidive, d ± écart-type ± ± ± première récidive à l’entrée dans l’étude, non% / / récurrence – d après traitement, non% / / récurrence – d après traitement, non% / / Moyenne temps de récidive, d ± écart-type ± ± ± valeur de P abréviations: CDI, Clostridium difficile; SD, écart-type Test comparant le temps moyen à la récurrence entre le premier épisode CDI à l’entrée de l’étude et la première récidive CDI à l’entrée studyView LargeA comparaison des patients avec CDI récurrente dans ces essais qui n’ont pas fourni d’isolats appariés initial et récidive C difficile avec les patients de La population avec des isolats était significativement plus jeune âge moyen [±] ans, [±] années que la population qui n’a pas fourni d’isolats âge moyen [±] ans, [±] ans; P = Les proportions de patients avec le premier épisode de CDI et la première récurrence du CDI n’étaient pas significativement différentes dans les groupes Cependant, l’origine géographique des échantillons de patients était significativement différente, avec un nombre disproportionnellement élevé de patients provenant de sites canadiens P = et un nombre significativement plus faible de patients des États-Unis et d’Europe qui ont fourni des isolats appariés Tableau

Patients atteints d’une infection à Clostridium difficile Récidive d’IDC chez des isolats appariés obtenus versus récidive CDI Patients n’ayant pas d’appariements disponibles Récurrences disponibles au départ sans isolats avec isolats P Valeur Âge, moyenne, y ± SD ± ± a Premier épisode d’ICD, non % / / Première récurrence, non% / / b Canada, non% / / & l; b Europe, non% / / b États-Unis, non% / / b Statut des récurrences au départ sans isolats avec des isolats P Valeur Âge, moyenne, y ± ET ± ± a Premier épisode d’ICD, non% / / Première récidive, non% / / b Canada, non% / / & lt; Europe, non% / / b États-Unis, non% / / b Abréviations: CDI, Clostridium difficile SD, écart-type Test comparant l’âge moyen des patients entre la récurrence avec des isolats et des récurrences sans groupes isolés. Pearson χ test comparant des patients avec des récurrences avec des isolats et des patients avec des récidives sans isolats. de récurrence a déjà été rapporté Les isolats de départ, de fin de traitement et récurrents de ce patient, qui avaient été traités par fidaxomicine, étaient un groupe REA relativement peu commun, groupe Z

DISCUSSION

Dans notre expérience, nous avons isolé des types de BI fréquents et nous les avons trouvés très proches les uns des autres sans comparaison côte à côte avec des souches de référence sur le même gel, ce qui n’a pas été réalisé dans cette analyse. Groupe J communément trouvé au cours de la s aux États-Unis a également démontré une fréquence élevée de rechute, avec des patients présentant une récurrence avec la même souche BI et J patients infectés par le groupe avaient des taux de rechute de%, contre% pour non-BI et non -J groupes P = Cette analyse de typage apparié des isolats initiaux et récurrents de C difficile de ce grand essai clinique de patients atteints de CDI traités par fidaxomicine ou vancomycine a démontré une fréquence d’isolement de la souche identique beaucoup plus élevée pendant le taux de récidive que ce études, y compris une de notre propre laboratoire Les raisons de la différence dans nos résultats ne sont pas évidentes; cependant, les souches épidémiques, comme les groupes BI et J, peuvent avoir plus de récidives avec la même souche, et les% d’infections CDI dans cette analyse ont été causées par des souches BI ou J Cette étude a également suivi des patients pendant une période relativement courte de seulement ± jours après le traitement, et il a été montré que les récidives tardives sont plus susceptibles d’être causées par des souches différentes de la souche d’origine causant CDI et peuvent se produire & gt; semaines après la fin du traitement Nous avons également constaté que le pourcentage de récidives de même souche était similaire pour les récurrences précoces dans les jours% et pour les récurrences ultérieures dans les jours -%, reflétant peut-être la fréquence générale élevée des récidives de même souche. l’intérêt que dès les premiers jours – après un traitement réussi Figure, il y avait des récurrences de CDI causées par de nouvelles souches, suggérant que la réinfection exogène peut se produire à tout moment après un traitement réussi de CDI Bien qu’un changement de souche infectante indique qu’une nouvelle infection exogène a eu lieu , il est également possible que certaines récurrences causées par la même souche ne soient pas des rechutes mais des réinfections. Les patients restent souvent dans le même environnement contaminé et des récurrences avec la même souche peuvent survenir ou réinfecter ≥ semaines après traitement réussi. les souches sont identiques, elles sont, par défaut, appelées rechutes quand elles peuvent être des réinfections La même souche Figure Il n’y avait pas de différences significatives dans le pourcentage de rechutes ou de réinfections entre les patients traités par vancomycine et ceux traités par fidaxomicin Cependant, les taux globaux de récidive étaient significativement plus faibles pour la fidaxomicine dans les essais cliniques Le groupe BI épidémique dans les résultats des essais cliniques complets n’était pas statistiquement différent pour la vancomycine et la fidaxomicine et était significativement plus élevé que pour les isolats non BI Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans la fréquence des récidives de même souche chez les patients CDI%, comparé aux patients avec une première récurrence CDI% Tableau Les groupes REA similaires ont provoqué un ICD dans le premier épisode CDI et la première récurrence CDI, avec une tendance vers plus d’isolats BI dans le premier groupe de récurrence Assez paradoxalement, le temps de récidive pour les rechutes avec la même souche était significativement plus courte pour les patients avec un premier épisode CDI que pour patien ts avec une première table de récidive CDI Intuitivement, on pourrait s’attendre à ce que les patients qui ont déjà eu une récurrence de CDI puissent potentiellement récidiver plus rapidement avec une rechute; Cependant, le contraire a été trouvé chez ces patients. Malgré le nombre relativement élevé d’isolats appariés typés, l’étude a des limites. Moins de la moitié de tous les patients ayant une récidive CDI avaient des isolats appariés disponibles pour le typage; En outre, les isolats appariés étaient significativement plus jeunes que leurs homologues dont les isolats n’ont pas été obtenus. De plus, les isolats appariés étaient géographiquement disproportionnés par rapport aux sites canadiens, l’Europe et les États-Unis étant sous-représentés, comparativement aux patients La mesure dans laquelle les données provenant des isolats des patients testés représentent l’ensemble du groupe de patients présentant une récurrence de CDI dans ces essais cliniques n’est pas connue. En résumé, nos résultats montrent un taux plus élevé que prévu d’ICD récurrentes causées par le même isoler l’épisode initial, une constatation qui peut être liée à la période d’observation relativement courte de cette étude et à la fréquence élevée d’isolement des souches épidémiques, comme les groupes BI et J, pour lesquels les taux de rechute peuvent être plus élevés que pour d’autres Groupes REA Ces observations peuvent ne pas être généralisables parce que les patients dont les spécimens appariés ont été obtenus cette étude était significativement plus jeune et significativement plus susceptible d’être à partir de sites d’étude canadiens, comparativement aux patients avec une récidive d’ICD qui n’ont pas fourni d’échantillons appariés

Remarques

Remerciements Nous remercions Yin Kean, PhD, pour son aide à l’analyse statistique. Soutien financier Ce travail a été soutenu par Optimer Pharmaceuticals, Inc, sous le numéro de subvention R AI des National Institutes of Health, et par le département US Veterans Affairs Research Service. Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Fidaxomicine et l’approche évolutive du traitement de l’infection à Clostridium difficile », parrainé par Optimer Pharmaceuticals, IncPotential conflits d’intérêts SJ a servi de consultant pour ViroPharma, Optimer, Astellas, Pfizer, Cubiste , et Bio-K DNG détient des brevets pour le traitement et la prévention de CDI sous licence à ViroPharma; est consultant pour ViroPharma, Optimiste, Cubist, Merck, Pfizer, TheraDoc, Astellas, BioRelix et Actelion; et détient des subventions de recherche de GOJO, de Merck, d’Optimer, de Sanofi Pasteur, d’Eurofins Medinet et de ViroPharma E J C G est membre des conseils consultatifs de Merck & amp; Co, Optimer, Bayer Pharmaceuticals, BioK et Kindred Healthcare; est un membre du bureau des conférenciers pour Bayer, Merck & amp; Co, Sanofi Pasteur et Forest Labs; et détient des subventions de recherche de Merck & amp; Co, Pharmaceutiques Schering-Plough, Optimer Pharmaceuticals, Theravance, Cubiste, Pfizer, Astellas, Cerexa, Impex Pharmaceuticals, Novexel, Novartis, Institut de microbiologie clinique, Genzyme, Holdings Nanopacific, Laboratoires Romark LC, Viroxis, Warner Chilcott, Avidbiotics, GLSynthèse, Immunome , et Toltec Pharma LLC Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués