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Résistance à l’échinocandine à Candida

Les infections fongiques invasives sont une préoccupation importante pour les patients sous immunosuppression sous-jacente La thérapie antifongique est une composante essentielle des soins aux patients, mais les choix thérapeutiques sont limités en raison des classes de médicaments rares. La résistance aux antifongiques, en particulier chez les Candida, aggrave le problème. , et la caspofungine sont le choix préféré pour traiter une gamme de candidose Ils ciblent l’enzyme spécifique de la glucane glucan synthase, qui est responsable de la biosynthèse d’un polymère de paroi cellulaire majeur échec thérapeutique implique l’acquisition de résistance, bien que ce soit un événement rare Espèces de Candida Cependant, dans certains contextes, une résistance plus élevée a été rapportée chez Candida glabrata, qui est également fréquemment résistante aux médicaments azolés, conduisant à des souches multirésistantes difficiles à traiter. Le mécanisme de résistance à l’échinocandine implique des modifications des acides aminés. régions « hot spot » de sous-unités de glucides codées en FKS synthase, qui diminue la sensibilité de l’enzyme à la drogue, entraînant des valeurs de concentration minimale inhibitrice. Les processus cellulaires favorisant la formation de souches FKS résistantes impliquent des voies complexes de réponse au stress qui produisent diverses réponses génétiques compensatoires adaptatives. Des techniques standard de microdilution en bouillon peuvent être utilisées distinguer les souches mutantes de FKS du type sauvage, mais les tests C glabrata avec la caspofungine doivent être abordés avec prudence. Enfin, les facteurs cliniques qui favorisent la résistance à l’échinocandine incluent la prophylaxie, les réservoirs hôtes incluant les biofilms dans le tractus gastro-intestinal site Internet de fda. les facteurs qui favorisent la résistance à l’échinocandine sont essentiels pour développer de meilleurs outils de diagnostic et stratégies thérapeutiques pour surmonter la résistance

échinocandine, FKS, Candida, micafungine, caspofungine Les infections fongiques invasives sont une conséquence des problèmes de santé sous-jacents souvent associés à l’immunosuppression Elles entraînent une mortalité élevée, et le succès clinique dépend de la réponse au traitement antifongique. Classes de médicaments antifongiques limitées Pour de nombreux patients, les échinocandines sont recommandées comme traitement principal de la candidose invasive , et un échinocandine est indiqué chez% des patients atteints de candidémie Comme l’échinocandine augmente, l’augmentation des échecs cliniques est inquiétante. , en particulier parmi les espèces de Candida

ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA RÉSISTANCE À L’ÉCHINOCANDINE

La résistance aux médicaments de la classe des échinocandines, qui a été signalée pour la première fois en , reste relativement faible, à moins de% avec Candida albicans et la plupart des espèces Candida Candida glabrata fait exception, où la résistance à l’échinocandine augmente Le programme de surveillance antimicrobienne SENTRY pour les isolats sanguins de C glabrata de à a révélé une résistance à l’échinocandine de% à%, alors que l’étude a été effectuée à l’hôpital de Duke pendant plusieurs années. , la résistance à l ‘échinocandine est passée de% -% à & gt;% dans – La résistance peut varier selon la région, comme l’ étude des isolats de C glabrata collectés entre et des villes américaines Atlanta, Géorgie; Baltimore, Maryland; Knoxville, Tennessee; Portland, Oregon a montré que%,% et% des isolats étaient résistants à l’anidulafungine Fait important, la résistance à l’échinocandine de C glabrata est souvent associée à une résistance croisée aux antifongiques azolés donnant des souches multirésistantes. Dans une étude récente, près de des isolats résistants à l’échinocandine étaient également résistants au fluconazole Dans de nombreux centres de santé, l’utilisation répandue de l’échinocandine et de la prophylaxie à l’azole a entraîné un changement épidémiologique, C glabrata se présentant comme le pathogène sanguin fongique dominant

MECANISME DE RESISTANCE FKS

La résistance à l’échinocandine entraînant des échecs cliniques est conférée par des substitutions limitées d’acides aminés dans les sous-unités Fks de la glucane synthase Le mécanisme est très restreint et distinct des antifongiques azolés, qui impliquent un plus large éventail de mécanismes incluant les transporteurs de médicaments, surexpression cible Les mutations FKS conférant la résistance à l’échinocandine surviennent dans les régions « hot spot » hautement conservées de FKS englobant les résidus Phe-Pro et Arg C albicans équivalent et dans les régions homologues de FKS dans C glabrata peut diminuer la sensibilité de la glucane synthase par plusieurs ordres de log , entraînant une concentration inhibitrice minimale élevée Valeurs CMI Pour C albicans, les changements d’acides aminés à Ser et Ser sont les plus fréquents et provoquent le phénotype de résistance le plus prononcé [,,], tandis que dans C glabrata, les modifications des acides aminés à Ser dans Fks, Ser dans Fks, et Phe dans Fks sont le substitut d’acides aminés le plus important Les mutations moins importantes de FKS confèrent une résistance, mais elles répondent à des doses croissantes dans des modèles d ‘infection animale. La résistance à l’ échinocandine peut varier avec les mutations de FK. expression des gènes FKS L’expression de FKS dans C glabrata dépend de la calcineurine , et la résistance FKS-dépendante peut être inversée après traitement avec l’inhibiteur de la calcineurine FK Enfin, une troisième région de point sensible définie par W de Saccharomyces cerevisiae Fks a été défini à partir d’études in vitro, mais n’a pas été observé dans des isolats cliniques

POLYMORPHISMES FKS ET SENSIBILITÉ RÉDUITE

Certaines espèces de Candida ont des polymorphismes naturels dans les gènes FKS, ce qui les rend moins sensibles aux médicaments échinocandines. Les deux espèces de Candida parapsilosis: C parapsilosis sensu stricto, C orthopsilosis et C métapsilose et Candida guilliermondii ont des valeurs de CMI plus élevées que les autres espèces sensibles. ] Dans la famille C parapsilosis, Pro dans un point chaud est présent sous forme d’alanine, tandis que dans C guilliermondii, Leu et Thr sont respectivement remplacés par méthionine et alanine. Ces changements diminuent quelque peu la sensibilité de la glucan synthase à la drogue, entraînant des valeurs MIC élevées Cependant, comme la glucan-synthase est toujours inhibée à des niveaux thérapeutiques, les souches infectantes peuvent généralement être traitées avec succès. Par conséquent, les échinocandines sont largement efficaces chez les patients atteints d’infections de la famille C parapsilosis.

TOLÉRANCE AUX MÉDICAMENTS

L’inhibition de la glucan-synthase par les médicaments à base d’échinocandine affaiblit la paroi cellulaire fongique et crée un stress cellulaire important qui induit une variété de mécanismes protecteurs adaptatifs Ces réponses adaptatives créent une sous-population de cellules persistantes tolérantes aux médicaments avec des CMI élevées aux échinocandines. a été observée dans des études pharmacodynamiques murines, où l’exposition aux niveaux thérapeutiques de toutes les échinocandines entraînait une sous-population stable de C. albicans Le stress pariétal est détecté par des récepteurs tels que Mtl et Wsc qui induisent une variété de voies d’adaptation au stress. , la protéine kinase C PKC, calcineurine-Crz, et HOG Hsp, un autre composant important de réponse au stress, fonctionne grâce à sa protéine client calcineurine et effecteur Crz La perturbation de l’activité Hsp diminue la capacité de C albicans et C glabrata à développer la tolérance Un autre facteur important favorisant la tolérance aux médicaments est une augmentation compensatoire de la synthèse de la chitine pour renforcer la paroi cellulaire Chitine et glucanes constituent les principaux composants structuraux de la paroi cellulaire fongique, et les deux composants montrent une interdépendance biosynthétique Les souches mutantes de paroi cellulaire à teneur élevée en chitine se sont avérées moins sensibles aux échinocandines in vitro [,,] Les modifications de la composition des parois cellulaires modifient son épaisseur et peuvent avoir un effet hôte prononcé en améliorant la reconnaissance immunitaire La biosynthèse élevée de chitine a également été associée à une croissance paradoxale observée à des niveaux de médicaments très élevés , il a été rapporté que la biosynthèse des sphingolipides peut moduler, de façon pharmacodépendante, les réponses à la caspofungine moins sensible et la micafungine plus sensible. Ce phénotype de susceptibilité mixte est lié aux interactions de la queue aliphatique des échinocandines et des sphingolipides membranaires. sont insuffisantes pour expliquer les échecs cliniques Plutôt, ils agissent pour stabiliser les cellules dans les prés Même si ces cellules pharmacorésistantes n’induisent pas d’échec thérapeutique, elles peuvent développer une résistance plus élevée dans le temps en formant des mutations FKS stables. La base génétique sous-jacente n’est pas claire, mais elle peut impliquer des défauts de réparation de l’ADN. albicans et C glabrata suite à l’exposition à l’azole peuvent être un facteur pour les médicaments échinocandines, ainsi

ESSAIS NORMALISÉS DE RÉSISTANCE

Le CLSI et le Comité Européen de Contrôle de la Susceptibilité aux Antimicrobiens EUCAST ont établi des tests de susceptibilité standardisés et microbrous pour la sensibilité à l’échinocandine des espèces Candida et Aspergillus Ces méthodes démontrent l’activité puissante des médicaments échinocandines contre la plupart des espèces Candida [, L’objectif des tests de sensibilité est d’établir une évaluation in vitro qui différencie les souches infectantes comme sensibles ou susceptibles de répondre au traitement ou comme résistantes avec une probabilité d’échec thérapeutique améliorée. Le CLSI a utilisé des données cliniques et microbiologiques pour établir un point de rupture clinique préliminaire. Cependant, le CBP a mal classé un sous-ensemble de souches résistantes avec des mutations FKS En réponse, le CLSI a révisé à la baisse le CBP sur la base de données pharmacocinétiques, microbiologiques, cinétiques enzymatiques et cliniques et établi de nouvelles espèces. un De même, EUCAST a établi des CBPs spécifiques à l’espèce pour la micafungine contre C albicans, C glabrata et C parapsilosis , ainsi que l’anidulafungine pour accommoder l’utilisation de ces composés dans Cependant, les nouveaux CBP inférieurs présentent un défi clinique en microbiologie, car les tests standardisés utilisant les points de rupture CLSI et EUCAST n’ont pas réussi à promouvoir des résultats d’essais interlaboratoires cohérents sans erreurs majeures entre les groupes de laboratoires. En particulier, il y avait de larges plages modales rencontrées avec C glabrata et caspofungin En revanche, des résultats cohérents ont été obtenus pour micafungin et anidulafungin, et il a été proposé qu’ils pourraient servir de substituts de test pour la classe pour évaluer la résistance [ -] EUCAST en réponse n’a pas défini les points de rupture de la caspofungine Seuils épidémiologiques, qui définissent limite supérieure de la population MIC de type sauvage en l’absence d’un mécanisme connu de résistance FKS, ont été définies pour l’anidulafungine et la micafungine contre les espèces communes de Candida La valeur seuil épidémiologique, bien que non CBP, fournit des informations pour l’évaluation clinique, Le problème des tests de sensibilité pour distinguer les isolats sauvages des isolats résistants à l’échinocandine FKS peut être surmonté par une évaluation moléculaire directe du génotype FKS par séquençage direct de l’ADN ou par sondage en temps réel. Le test moléculaire est idéal pour l’échinocandine résistance parce que la présence d’une mutation FKS est un indicateur clinique principal pour les réponses thérapeutiques diminuées , qui est soutenue par de nombreuses études pharmacodynamiques, MIC, et biochimiques Le test moléculaire éliminerait la controverse actuelle entourant le test de sensibilité, qui interfère avec détermination de la résistance

FACTEURS DE RISQUE POUR L’ÉMERGENCE DE LA RÉSISTANCE

Le développement de la résistance à l’échinocandine chez les espèces de Candida nécessite généralement une exposition prolongée et / ou répétée , bien qu’elle puisse apparaître rapidement après le début du traitement Il n’existe aucune transmission horizontale documentée de souches résistantes, probablement parce que le FKS- la résistance à l’échinocandine médiée entraîne un coût de conditionnement physique Les substitutions d’acides aminés à point chaud diminuent la capacité catalytique relative de la glucane synthase, ce qui donne des cellules aux parois cellulaires épaissies Certaines souches mutantes FKS sont moins virulentes chez les animaux et concurrencent mal les souches isogéniques. [,,] Comme l’immunité de l’hôte change, les souches colonisatrices sont la source principale des souches infectantes, et le tractus gastro-intestinal est un réservoir important pour la colonisation par Candida , avec la plupart des cellules présentes dans un biofilm microbien complexe. , la pénétration du médicament est irrégulière car la matrice de glucane aide à piéger le médicament Dans ces conditions, des mutants résistants peuvent émerger, où ils peuvent entrer dans la circulation systémique et provoquer une infection La candidose intra-abdominale, une autre source importante d’infections résistantes, survient chez% des patients après une chirurgie gastro-intestinale répétée, une perforation gastro-intestinale ou une pancréatite nécrosante. Les échinocandines sont d’excellents agents prophylactiques contre la candidose invasive car elles ont des profils pharmacocinétiques et de sécurité favorables, et elles sont actives. Les échinocandines sont d’excellents agents prophylactiques contre la candidose invasive. contre les levures et les moisissures résistantes aux azoles Micafungin est approuvé par la Food and Drug Administration américaine pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques HSCT ou devrait être neutropénique pendant au moins jours , et la Société européenne de Les recommandations de microbiologie et de maladies infectieuses recommandent également la micafungine pour la prophylaxie contre les infections à Candida chez les adultes et les enfants allogéniques atteints de HSCT et chez les enfants atteints de leucémie aiguë myéloïde ou récidivante. La micafungine et la caspofongine ont été utilisées avec succès chez les adultes et les enfants Les méta-analyses ont montré que la prophylaxie à l’échinocandine peut réduire l’incidence des infections fongiques invasives par rapport aux azoles fluconazole ou itraconazole L’utilisation croissante des échinocandines pour la prophylaxie a augmenté l’exposition des patients aux médicaments à base d’échinocandine. Il n’est pas surprenant que l’élargissement de l’exposition des patients aux médicaments à base d’échinocandine puisse involontairement favoriser l’émergence de résistances.

CONCLUSIONS

La résistance à l’échinocandine chez les espèces Candida est rare, sauf chez C glabrata où une résistance élevée est signalée dans certains sites cliniques et souvent associée à la résistance aux azoles. Une résistance acquise survient pendant le traitement et implique des changements d’acides aminés dans les régions des sous-unités Fks L’action de l’échinocandine induit une variété de voies de réponse au stress cellulaire, créant des états persistants adaptés au médicament, qui peuvent finalement se rompre et former des mutants résistants au FKS. Les facteurs hôtes favorisant la résistance comprennent la formation de biofilm dans le tractus gastro-intestinal, la candidose intra-abdominale et le expansion de l’utilisation de la prophylaxie à l’échinocandine De nouveaux points de rupture spécifiques aux médicaments et aux espèces posent des défis pour les tests standardisés, qui nécessitent soit des médicaments de substitution pour la classe, par exemple micafungine, soit des tests moléculaires directs pour la présence de mutations FKS

Remarques

L’auteur est soutenu par les numéros de subvention des Instituts nationaux de la santé AI et AI et le parrainage Astellas PharmaSupplement Cet article apparaît dans le cadre du supplément « Advances and New Directions for Echinocandins », parrainé par Astellas Pharma Global Development, IncPotential conflit d’intérêts. l’auteur est membre de conseils consultatifs scientifiques pour Merck, Astellas et Synexis; a reçu un soutien financier d’Astellas; L’auteur a soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués