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Taux d’évolution virale et risque de perte des options futures en matière de médicaments chez les patients infectés par le VIH et fortement prétraités qui continuent de recevoir un régime de traitement stable et partiellement suppressif

Contexte De nombreux patients infectés par le VIH qui ont des options thérapeutiques limitées pour une suppression virale complète continuent de recevoir un traitement de suppression partielle en attendant la disponibilité d’au moins de nouveaux médicaments antirétroviraux. Le risque majeur de cette approche est l’évolution virale en cours et la perte de Futures méthodes d’options médicamenteuses Les sujets traités par antirétroviraux et dont la suppression virale était incomplète ont été échantillonnés à partir d’une cohorte clinique. Les critères d’inclusion étaient la prise d’un traitement stable pendant ⩾ jours, une charge plasmatique d’ARN du VIH de & gt; copies / mL, et mutation de résistance Ph test de résistance phénotypique et génotypique a été effectuée tous les moisRésultats Les patients éligibles à l’étude avaient une médiane d’observations pendant une médiane de mois Un% et% estimés ont développé au moins un nouvel analogue nucléosidique et un nouvel inhibiteur de protéase Une diminution du nombre de mutations totales à l’inclusion était un prédicteur significatif du développement d’une nouvelle mutation de l’analogue nucléosidique P = À l’année, la probabilité qu’une mutation existante devienne indétectable Le taux de variation des codons non résistants était plus élevé que celui des codons connus pour être associés à la pharmacorésistance. Conclusions Les patients fortement prétraités infectés par le VIH qui suivent un traitement partiellement suppressif ont un risque mesurable de perdre des options de médicaments, en particulier les patients qui ont peu de mutatio de base ns Les mutations de résistance varient dans le temps, ce qui suggère que les résultats d’un test de résistance unique peuvent ne pas être représentatifs de toutes les mutations sélectionnées par un schéma de traitement donné

Théoriquement, cet objectif à long terme ne sera atteint que si l’on peut construire un schéma thérapeutique qui réduit la réplication du virus à un niveau qui ne permet pas de poursuivre la virothérapie. Évolution ou apparition de mutations de résistance aux médicaments Ainsi, pour les patients présentant une suppression virale incomplète sous traitement combiné, les directives cliniques actuelles recommandent de passer à un nouveau traitement potentiellement suppressif dans la mesure du possible Cependant, en raison de problèmes de résistance, toxicité médicamenteuse, et coût, de nombreux patients expérimentés n’ont pas accès à un régime de «récupération» efficace Parce que l’interruption de toute thérapie pour ces patients est associée à un risque accru de progression clinique , ces patients continuent souvent à recevoir un régime stable dans le but de prévenir la progression de la maladie jusqu’à Le risque majeur de maintenir un régime de traitement partiellement suppressif est l’émergence continue de mutations qui réduisent les options médicamenteuses futures Plusieurs études ont tenté d’estimer ce risque en utilisant les données de résistance génotypique générées au cours. Cependant, aucune étude n’a abordé ce problème de façon prospective en utilisant des tests de résistance génotypique et phénotypique effectués à des intervalles prédéterminés. Par conséquent, nous avons mené l’étude suivante pour évaluer le risque d’attente pour changer de traitement chez les patients , Les personnes infectées par le VIH qui continuent à recevoir un régime de traitement partiellement suppressif

Méthodes

« seuils » cliniques estimés pour l’interprétation de ce test Michael Bates, Monogram Biosciences, communication personnelle Un score de susceptibilité phénotypique PSS a été calculé pour le régime antirétroviral que le sujet recevait au cours de l’étude. médicament a été complètement actif changement de pli dans IC ci-dessous le seuil inférieur Un score de a été attribué si le médicament était partiellement efficace pli-changement de IC entre les seuils inférieur et supérieur Un score de a été attribué si le médicament n’avait pas d’activité dans IC au-dessus du seuil supérieur Le test PhenoSense Monogram Biosciences a également été utilisé pour mesurer la capacité de réplication Les taux plasmatiques d’ARN du VIH ont été déterminés en utilisant la technique d’amplification d’ADN ramifié Quantiplex HIV RNA, version [Chiron Corporation]; La fin de l’étude primaire était le temps de développement d’une nouvelle mutation de l’analogue nucléosidique en utilisant comme référence les lignes directrices les plus récentes de l’International AIDS Society-USA [IAS-USA], temps de développement d’une nouvelle protéase majeure Les mutations suivantes ont été considérées comme des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les mutations de résistance NRTI: ML, ED, KR, DN, complexe d’insertion TS, KR, LV, mutations inhibitrices et temps de perte de sensibilité phénotypique. , YF, VI, QM, MV / I, LW, TY / F, et KQ / E AV, VI, FL et FY ne sont pas considérés comme des mutations individuelles en raison de leur signification clinique seulement en présence de QM La mutation TD a été exclue de cette analyse parce qu’elle est rare et d’une signification clinique peu claire Les mutations suivantes ont été considérées comme des mutations de résistance aux INNTI non nucléosidiques: LI, KN, VA / M, VI, YC / I, YC / L / H, GA / S, PH, ML et PL Les mutations suivantes ont été considérées comme des mutations «majeures» de résistance aux inhibiteurs de la protéase: DN, LF, MI / L, GV, IV / L, VA / F / T / S / L, IV et LM Les mutations suivantes ont été considérés comme des mutations «mineures» des inhibiteurs de la protéase: LI / R / V / F, KM / R / I, LI, VI, LI, MI / L / V, IV / A, FL, IV / L / M / A / T / S, AV / T, GS / A / C / T, VI et ND / S La mutation LP a été exclue car elle est communément observée chez les individus non traités et est généralement considérée comme un polymorphisme commun Il n’est pas clair Comment utiliser les nouveaux médicaments antirétroviraux dès qu’ils sont disponibles? Une option consiste à préserver l’utilisation d’un nouveau médicament jusqu’à ce que d’autres médicaments potentiellement efficaces deviennent disponibles Nous avons évalué le risque de retarder l’utilisation de nouveaux inhibiteurs de la protéase, le tipranavir et le darunavir. le score de mutation a été calculé pour les sujets recevant actuellement des inhibiteurs de protéase , et le temps nécessaire pour développer une augmentation en points du score révisé a été évalué. Les mutations VI, LF, IV, IL ou LV non-associées ont également été estimées « Nombre total de mutations » inclut tous les INNTI, INNTI et mutations majeures et mineures des inhibiteurs de la protéase , ainsi que le tipranavir révisé et les mutations préliminaires du darunavir ; les analyses excluant les mutations uniques du tipranavir VL, IV, KV, EG, KT, QE, HK, AL, TP, LV, VI / L, ND ou LV et le darunavir LV n’ont pas donné de résultats significativement différents données non présentées Positions contenant des mélanges de Résidus phénotypiques Tous les antirétroviraux approuvés par la FDA ont été pris en compte dans cette analyse, avec les exceptions suivantes: la stavudine a été exclue car il y a un haut niveau de résistance croisée entre la zidovudine et la stavudine , l’emtricitabine a été exclue parce que la lamivudine et l’emtricitabine ont des profils de résistance identiques , la névirapine et la delavirdine ont été exclues et l’éfavirenz a été choisi comme agent représentatif des INNTI , et l’amprénavir et son promédicament, le fosamprénavir, Atazanavir, tipranavir, et le darunavir n’ont pas été inclus dans cette analyse parce qu’ils n’étaient pas inclus dans le test phénotypique au moment où la plupart des tests ont été effectués. médicament antirétroviral distinct La zidovudine, la lamivudine, la didanosine, l’abacavir, le ténofovir, l’éfavirenz, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir, le ritonavir, l’amprénavir et le lopinavir ont obtenu un score basé sur la sensibilité phénotypique, résistant; , partiellement sensible; Nous avons ajouté des scores entièrement sensibles pour obtenir un score composite pour chaque période de temps. La perte de sensibilité phénotypique a été définie comme la perte d’un médicament équivalent ou de médicaments partiellement efficaces. Des analyses de Kaplan Meier ont été réalisées pour déterminer le temps de développement génotypique et phénotypique. Le test du log-rank a été utilisé pour identifier les prédicteurs possibles de l’échec de la numération lymphocytaire CD, la charge d’ARN du VIH, le nombre de médicaments antirétroviraux antérieurs, l’adhésion au médicament, le nombre de mutations génotypiques, le nombre de médicaments antirétroviraux disponibles, la sensibilité phénotypique et la réplication capacité pour les points d’extrémité principaux

Résultats

Caractéristiques de base Un total de personnes recevant des antirétroviraux et présentant une virémie pharmacorésistante étaient éligibles au tableau de l’étude. Les patients ont été observés pendant une durée interquartile médiane de mois, avec une médiane d’observations par sujet IQR, – observations Le niveau de base pour cette étude a été défini comme la première visite pour laquelle les sujets répondaient aux critères d’éligibilité. Le nombre médian de lymphocytes T CD et les taux plasmatiques d’ARN VIH au départ étaient des cellules / mm IQR, – cellules / mm et log copies / mL IQR, – log copies / mL, respectivement Les sujets avaient déjà reçu une médiane de médicaments antérieurs IQR, – médicaments antérieurs La plupart des sujets% ont été censurés en raison d’un changement dans la modification du traitement ou l’arrêt du traitement antirétroviral; les sujets restants% ont été censurés administrativement à la fin de l’étude Un pourcentage estimé de la cohorte avait changé de traitement par mois les données non montrées

Caractéristiques de la ligne de base des sujets recevant un schéma de traitement partiellement suppressifPoints finaux gémotypiques En utilisant une analyse de Kaplan-Meier, le risque estimé de développer une nouvelle mutation de l’analogue nucléosidique était de% IC%, % -% Le risque de développer une nouvelle mutation à l’année était%% CI,% -%

La vue du développement d’au moins une nouvelle mutation de l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse NRTI, de la nouvelle mutation PI de l’inhibiteur de la protéase et de la nouvelle mutation est montrée pour les sujets qui ont continué à recevoir un traitement de suppression partielle. Le délai de développement d’au moins une nouvelle mutation de l’inhibiteur de la transcriptase inverse de la transcriptase nucléosidique, la nouvelle mutation PI de l’inhibiteur de la protéase, et une nouvelle mutation sont indiqués chez les sujets qui ont continué à recevoir un schéma de traitement partiellement suppressif. Les mutations de résistance à l’IP ne sont montrées que pour les sujets qui prenaient actuellement un patient de PISventy-un recevaient un inhibiteur de protéase pendant l’étude; le risque de développer une nouvelle mutation majeure de l’inhibiteur de la protéase au cours de l’année pour ces patients était de% IC%,% -% chiffre À chaque année, un pourcentage estimé de CI%,% -% des patients traités par inhibiteurs de protéase En raison de leur utilisation potentielle dans la thérapie de «sauvetage», les points finaux du tipranavir et du darunavir ont été comparés chez les sujets ayant le moins d’options médicamenteuses. = et tous les autres PSS & gt; Ces résultats n’étaient pas statistiquement significatifs tipranavir, P =; darunavir, P = Les patients qui avaient moins de mutations totales au départ étaient plus susceptibles de développer une nouvelle mutation de nucléoside au-dessus de la médiane, P = De même, les patients qui avaient le moins de médicaments au départ étaient moins susceptibles de développer un nouveau nucléoside. mutation analogique, par rapport à ceux qui ont eu un PSS & gt; P = En outre, les sujets ayant une capacité de réplication plus élevée étaient plus susceptibles de développer une nouvelle mutation nucléosidique supérieure ou inférieure à la médiane, P = nombre initial de lymphocytes T CD, charge VIH, nombre de médicaments antirétroviraux antérieurs, adhérence médicamenteuse, nombre de mutations génotypiques , le nombre de médicaments antirétroviraux disponibles, le score de susceptibilité phénotypique et la capacité de réplication n’étaient pas toujours prédictifs du délai avant le développement d’une nouvelle mutation majeure de l’inhibiteur de la protéasePhenotypic ends Le risque estimé de perdre des médicaments suppressifs ou partiellement suppressifs ,% -%; Il n’y avait pas de prédicteurs significatifs de temps de perte d’équivalent de médicament

Figure Vue largeDownload slideLe délai avant la perte du médicament complètement suppresseur tel que défini phénotypiquement est indiqué pour les sujets qui ont continué à recevoir un régime de traitement partiellement suppressif. Chaque médicament antirétroviral distinct voir Méthodes a été attribué un score basé sur la sensibilité phénotypique, résistant; , partiellement sensible; La perte de la sensibilité phénotypique a été définie comme la perte d’un médicament équivalent ou de médicaments partiellement efficaces. Le temps nécessaire à la perte du médicament complètement suppresseur tel que défini phénotypiquement est indiqué pour les sujets qui ont continué à recevoir un traitement partiel. médicament antirétroviral voir Méthodes a été attribué un score sur la base de la susceptibilité phénotypique, résistant; , partiellement sensible; La perte de la sensibilité phénotypique a été définie comme la perte d’un médicament équivalent ou de médicaments partiellement efficaces. La perte de mutations et le gain d’options médicamenteuses Une analyse secondaire évaluant les points de convergence inverse de «perte» de mutations génotypiques mesurables et de «gain» de Des options médicamenteuses ont également été menées. La probabilité estimée qu’une mutation existante devienne indétectable par notre test de résistance génotypique basé sur la population était de% IC,% -% pour les mutations nucléosidiques,% IC,% -% pour les mutations des inhibiteurs de la protéase. De même, la probabilité estimée de «gagner» un équivalent de médicament pleinement efficace à l’année était de%% IC,% -% chiffre parce que les mutations de résistance établies sont connues pour persister indéfiniment à de faibles niveaux ou dans le réservoir «latent» , ces «pertes» apparentes dans les mutations de résistance et les «gains» dans les susceptibilités phénotypiques reflètent vraisemblablement des fluctuations. les ions dans le niveau de la résistance change au niveau ou près du niveau de détectabilité

Figure Vue largeDownload slideLe délai de disparition apparente d’une mutation génotypique mesurable est indiqué pour les sujets qui ont continué à recevoir un schéma de traitement partiellement suppressif. Données pour les inhibiteurs de protéase Les mutations de résistance PI sont indiquées uniquement pour les sujets qui recevaient actuellement un IPNI PI, Inhibiteurs de la transcriptase Voir en grandDoublure de diapositive Le délai de disparition apparente d’une mutation génotypique mesurable est indiqué chez les sujets qui ont continué à recevoir un schéma thérapeutique partiellement suppressif Données sur l’inhibiteur de la protéase Les mutations de résistance PI ne sont observées que chez les sujets inhibiteur de la transcriptase

Figure Vue largeDisque de téléchargementLe temps de gain apparent d’un médicament totalement suppressif tel que défini phénotypiquement est indiqué pour les sujets qui ont continué à recevoir un traitement de suppression partielle. La définition d’un équivalent médicament suppressif complet est fournie dans la figure et dans la section Méthodes. au gain apparent d’un médicament complètement suppresseur tel que défini phénotypiquement est montré pour les sujets qui ont continué à recevoir un régime de traitement partiellement suppressif. La définition d’un équivalent médicament suppressif complet est fournie dans la figure et dans la section Méthodes Développement de mutations génotypiques non connues pour être associées résistance aux médicaments Etant donné la possibilité de sous-estimer le taux d’évolution virale en focalisant notre analyse sur les mutations IAS-USA connues , nous avons également évalué le risque de changement de séquence consensus, excluant les mutations IAS-USA connues. année, le risque estimé de développer La mutation everse-transcriptase, excluant les mutations NRTI connues, était%% CI,% -% De même, chez les individus recevant actuellement un inhibiteur de protéase, le risque estimé de développer une mutation de protéase excluant les mutations connues de l’inhibiteur de protéase était% Pour les personnes qui ne recevaient pas d’inhibiteur de protéase, le risque estimé de développer une mutation de protéase excluant les mutations connues de l’inhibiteur de la protéase était de% IC,% -%, suggérant un taux important d’évolution virale, même sans médicament spécifique pression

Figure Vue largeDownload slideLe temps de développement de tout changement par rapport à la séquence consensus est indiqué pour les sujets qui ont continué à recevoir un traitement partiellement suppressif. Toutes les mutations connues pour être associées à la résistance listées dans les directives International AIDS Society-USA ont été exclues. ; PI, inhibiteur de protéase; RT, transcriptase inverse PI, sujets recevant actuellement un inhibiteur de la protéase; -PI, sujets ne recevant actuellement pas d’inhibiteur de protéaseFigure View largeTélécharger la diapositiveLe temps nécessaire au développement de tout changement par rapport à la séquence consensus est indiqué pour les sujets qui ont continué à recevoir un traitement suppressif partiel. Les lignes directrices américaines ont été exclues PR, protéase; PI, inhibiteur de protéase; RT, transcriptase inverse PI, sujets recevant actuellement un inhibiteur de la protéase; -PI, sujets ne recevant actuellement pas d’inhibiteur de protéase

Discussion

cent à% des sujets de ces études précédentes recevaient leur premier traitement antirétroviral , comparé à aucun dans notre étude De plus, l’étude de Napravnik et al incluait des sujets qui n’avaient pas de mutations de résistance au départ Comme suggéré par notre Les coûts de résistance du maintien d’un régime stable malgré une suppression virale incomplète plaident en faveur d’une modification agressive du traitement en cas d’échec virologique. Toutefois, pour de nombreuses études, les patients présentant le plus grand risque de développer des mutations pharmacorésistantes sont ceux qui présentent le moins de mutations. patients, une option totalement suppressive n’est pas disponible, et toute décision de changer de traitement tôt risque la perte rapide de futures options de médicaments. De plus, beaucoup – mais pas tous – patients qui continuent à recevoir un traitement partiellement suppressif présentent des avantages immunologiques et cliniques soutenus. ] Le mécanisme de cet avantage est susceptible d’être multifactoriel et comprend une combinaison d’activité médicamenteuse résiduelle, Les futures études devraient viser à générer un algorithme pronostique qui pourrait permettre au clinicien de déterminer avec plus de précision quand le bénéfice de poursuivre un régime stable l’emporte sur le risque. En ce qui concerne la prédiction du risque d’évolution ultérieure de la pharmacorésistance, nous avons constaté que les sujets ayant moins de mutations initiales étaient plus susceptibles de développer au moins une nouvelle mutation de l’analogue nucléosidique. une nouvelle mutation de l’analogue nucléosidique Ces données, ainsi que celles des autres , indiquent que les patients les moins résistants au départ ont le plus haut risque de perdre de futures options médicamenteuses. Plusieurs limites de notre étude méritent d’être commentées. recevant un régime stable depuis au moins jours, cette analyse peut avoir choisi pour les sujets qui ont été cliniquement poignardé Cependant, on estime que%,% et% de nos sujets ont changé de traitement par, et mois, respectivement, suggérant que nous avons recruté une cohorte dynamique et n’avons pas choisi pour les patients qui étaient cliniquement stables. Deuxièmement, l’application de nos résultats peut être limité par le fait que & gt; Le taux d’accumulation de la pharmacorésistance serait beaucoup plus élevé chez les patients dont le régime initial a échoué. En outre, l’étude des changements de la résistance au fil du temps ne peut se faire qu’avec des patients qui continuent à recevoir un régime stable. , nos données sont généralisables aux patients qui sont cliniquement stables ou qui n’ont essentiellement pas d’autres options thérapeutiques Troisièmement, l’analyse phénotypique examinant le taux de perte d’équivalent médicament peut sous-estimer la perte globale de médicaments, car certains sujets peuvent avoir perdu & gt; Quatrièmement, nous avons seulement pu estimer le délai de développement de la résistance au tipranavir et au darunavir sur la base de notre compréhension évolutive des mutations de résistance associées à ces médicaments Une manière plus précise d’aborder Bien que nous ayons observé un taux modéré d’acquisition de nouvelles mutations, nous avons également observé un taux significatif de «perte» de mutations de résistance aux médicaments ou de «gain» phénotypiquement efficace. Nous ne croyons pas que cette « perte » apparente de mutations pharmacorésistantes reflète réellement une véritable perte de résistance, car il est bien établi qu’une fois que la résistance se développe chez un individu, la résistance persiste indéfiniment Nous croyons plutôt que ces deux les changements reflètent probablement des oscillations de variantes minoritaires qui existent au niveau ou à proximité du niveau de détection Alternativement, ces Il se peut que le mécanisme de ces changements ne puisse être résolu, mais il ressort de nos données qu’un seul test de résistance peut sous-estimer le véritable niveau de résistance aux médicaments oculaire. Le risque de perdre le médicament à l’avenir les options sont susceptibles d’être le principal risque associé au maintien d’un régime partiellement suppressif Bien que nous ayons observé un risque global d’évolution virale, le risque d’accumulation de la résistance génotypique au tipranavir et au darunavir était relativement faible. La thérapie de «sauvetage» peut être une façon plus précise d’équilibrer les risques et les avantages de ne pas changer de traitement chez les patients ayant des options thérapeutiques limitées. En fin de compte, le scénario clinique nécessitera un équilibre entre le potentiel d’évolution virale et les antirétroviraux. jusqu’à ce que d’autres soient disponibles pour administrer en combinaison Dans le cadre d’une stabilité clinique relative, il peut être prudent d’attendre de changer de traitement jusqu’à ce qu’au moins de nouveaux agents antirétroviraux efficaces soient disponibles.

Remerciements

Soutien financier Instituts nationaux d’allergie et d’infectiologie AI, AI et RR, le Programme de recherche sur le SIDA à l’échelle de l’université CC-SF-, l’Université de Californie San Francisco / Gladstone Institute of Virology & amp; Le Centre d’Immunologie pour la Recherche sur le SIDA P AI et P MH, le Centre de Recherche Clinique Général de l’Hôpital Général de San Francisco -MO-RR- et le Centre de Lutte contre le SIDA P MH ont été testés par Monogram Biosciences et ont été soutenus en partie par Subventions de recherche en innovation des petites entreprises des instituts nationaux d’allergie et d’infectiologie R Conflits d’intérêts AI-AP JW et EC sont des employés de Monogram Biosciences SGD a reçu des honoraires de Monogram Biosciences Tous les autres: aucun conflit