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Télithromycine: Un antibiotique cétolide pour le traitement des infections des voies respiratoires

La télithromycine, un antibiotique cétolide récemment approuvé dérivé des macrolides, est active contre les pneumocoques résistants à l’érythromycine. La télithromycine a une activité accrue in vitro car elle se lie non seulement au domaine V de l’ARN ribosomique comme le font les macrolides, mais aussi au domaine II. Actif contre les streptocoques et les staphylocoques avec macrolide constitutive, lincosamide et résistance à la streptogramine B La télithromycine, disponible en formulation orale, est approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des pneumonies acquises en milieu communautaire par Streptococcus pneumoniae, y compris les multirésistances. des isolats résistants, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae ou Mycoplasma pneumoniae; exacerbation aiguë de la bronchite chronique due à S pneumoniae, H influenzae ou M catarrhalis; ou sinusite bactérienne aiguë due à S pneumoniae, H influenzae, M catarrhalis, ou Streptococcus aureus sensible à la méthicilline et à l’érythromycine. Elle n’est pas approuvée pour le traitement de l’amygdalite, de la pharyngite ou de la pneumonie pneumococcique sévère. traitement à la télithromycine Son activité accrue contre certains pathogènes respiratoires courants en fait un ajout précieux aux macrolides disponibles

La pneumonie, l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique et la sinusite bactérienne aiguë sont courantes chez les patients ambulatoires Bien que la pneumonie soit la principale cause d’hospitalisation, la pneumonie est la cause la plus fréquente de pneumonie acquise dans la communauté. sinusite bactérienne aiguë et est une cause fréquente de l’AECBTraditionnellement, l’érythromycine a été utilisée pour traiter les infections pneumococciques des voies respiratoires chez les patients allergiques à la pénicilline. Au cours des années, on a pris conscience de l’importance des agents pathogènes «atypiques» dans la PAC. Par conséquent, l’érythromycine a été considérée comme un antibiotique commode pour le traitement empirique de la PAC. La clarithromycine et l’azithromycine ont largement remplacé l’érythromycine en pratique clinique parce qu’elles ont moins d’effets indésirables gastro-intestinaux. Azithromycine et mycoplasmes La romycine a également amélioré son activité contre Haemophilus influenzae – un agent pathogène particulièrement fréquent dans les AECB et les sinusites aiguës. La prévalence des pneumocoques résistants aux macrolides est prévisible dans certaines régions des États-Unis, au moins parmi les isolats de pneumocoques résistants à l’érythromycine. Sans surprise, l’infection par des pneumocoques résistants à l’érythromycine est fortement associée à l’échec du traitement , et l’utilité clinique de ces macrolides diminue. Aux États-Unis, le mécanisme le plus commun de résistance à l’érythromycine est l’efflux; la méthylation du site de liaison aux antibiotiques est la deuxième plus fréquente Les isolats avec mécanisme d’efflux restent sensibles à la clindamycine, alors que ceux avec mécanisme de méthylation sont résistants à la clindamycine Clindamycine n’est pas active contre les espèces Legionella, C pneumoniae ou M pneumoniae, ce qui limite son utilisation comme seul agent pour le traitement empirique de la PAC Les nouvelles fluoroquinolones, telles que la gatifloxacine et la moxifloxacine, sont des alternatives intéressantes en raison de leur activité accrue contre les pneumocoques, et elles sont actives contre les agents pathogènes respiratoires « atypiques ». des pneumocoques résistants aux quinolones En outre, des échecs de traitement par la lévofloxacine ont été observés Une résistance aux fluoroquinolones semble également apparaître chez les souches de H influenzae De nouvelles alternatives thérapeutiques sont nécessairesTelithromycine Ketek; Sanofi-Aventis, un cétolide oral, a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de la PAC légère à modérée, mais pas de pneumonie bactériémique due à S pneumoniae, y compris les isolats multirésistants de S pneumoniae [MDRSP] , H influenzae, Moraxella catarrhalis, C pneumoniae ou M pneumoniae; CCEA due à S pneumoniae, H influenzae ou M catarrhalis; et sinusite bactérienne aiguë causée par S pneumoniae, H influenzae, M catarrhalis, ou Staphylococcus aureus isolats de S aureus sensibles à la méthicilline et à l’érythromycine seulement Son utilisation est approuvée pour les individus âgés de ⩾ ans

Structure et activité des macrolides et des cétolides

L’érythromycine, un antibiotique macrolide, contient un anneau de lactone avec cladinose à la position. Administré par voie orale, l’érythromycine est incomplètement mais adéquatement absorbée par le tractus gastro-intestinal Dans un milieu aqueux à faible pH, comme dans l’estomac, l’érythromycine subit lentement réarrangements Les produits de ces réarrangements spontanés n’ont pas d’activité antimicrobienne. Des modifications chimiques spécifiques de l’hydroxyle en position ou du cycle macrolide produisent des dérivés tels que la clarithromycine et l’azithromycine, avec une stabilité et une biodisponibilité accrues. Les kétolides sont des dérivés semisynthétiques des macrolides En raison de ces modifications, la télithromycine est active contre certains organismes Gram positif résistants à l’érythromycine, tels que la chorionine. S pneumoniae, et ha s augmentation de la biodisponibilité

Figure Vue largeDownload slideA, Structures de l’érythromycine AR, H et son dérivé semi-synthétique, clarithromycine R, CH B, Structure de la télithromycine, qui contient un pont carbamate, auquel une extension alkyl-aryle est attachée, et un groupe céto en position de l’anneau macrolide Reproduit avec la permission de Figure Vue largeDownload slideA, Structures de l’érythromycine AR, H et son dérivé semi-synthétique, clarithromycine R, CH B, Structure de la télithromycine, qui contient un, pont carbamate, auquel une extension alkyl-aryle est Les macrolides et les cétolides inhibent la synthèse des protéines par le même mode d’action Ils se lient dans le tunnel de sortie de la grande sous-unité ribosomique, bloquant ainsi la sortie des polypeptides naissants. grande sous-unité ribosomale se compose de morceaux de rRNA S et S et des protéines ribosomales Macrolides et cétolides se lient à des résidus spécifiques de S ARNr – à savoir, le adénine aux positions A et A Ces résidus adénine spécifiques sont sur le domaine V de l’ARNr S En outre, la télithromycine se lie, via le pont carbamate contenant l’extension alkyl-aryle, à une adénine A spécifique sur le domaine II de l’ARNr S, une région près du domaine V dans la structure dimensionnelle de la figure du ribosome Chez les organismes sensibles, la télithromycine se lie plus étroitement aux ribosomes que l’érythromycine, en raison de la liaison au domaine II

Figure Vue largeDownload slideStrutures impliquées dans la liaison de la télithromycine aux domaines II et VA de l’ARNr bactérien, Représentation schématique de la structure secondaire B de l’ARNr bactérien B, Elargissement d’une partie du domaine II C, Agrandissement de la boucle centrale du domaine V Les nucléotides A encerclés, A, A, et G Escherichia coli système de numérotation constituent le site de liaison pour les antibiotiques cétolide et macrolide D, Structure tertiaire de l’ARNr révélé par les données cristallographiques sur la sous-unité ribosomale Haloarcula S. Les nucléotides numérotés se replient à proximité, pour aligner la sortie du peptide Cette structure est également censée refléter la conformation du site du médicament dans les ribosomes de E. coli et d’autres pathogènes. La barre d’échelle est dans le plan de la figure A est hors du plan de la figure et est légèrement supérieure à Å de A Les données biochimiques indiquent que la télithromycine couvre la distance de A à travers le canal de sortie du peptide pour entrer en contact avec A. L’absence du CC L’extension de l’érythromycine et de la clarithromycine les empêche de prendre ce contact. Reproduction autorisée par Figure Vue largeTéléchargement des lames impliquées dans la liaison de la télithromycine aux domaines II et VA bactériens de l’ARNr, Représentation schématique de la structure secondaire de l’ARNr bactérien B, Agrandissement d’une partie de Domaine II C, Agrandissement de la boucle centrale du domaine V Les nucléotides encerclés A, A, A et G Escherichia coli constituent le site de liaison des cétolides et macrolides D, Structure tertiaire de l’ARNr révélée par les données cristallographiques sur le Haloarcula S ribosomal sous-unité Les nucléotides numérotés se replient à proximité, pour aligner le canal de sortie du peptide Cette structure est également censée refléter la conformation du site du médicament dans les ribosomes de E coli et autres pathogènes La barre d’échelle est dans le plan de la figure A est hors du plan de la figure et est légèrement plus de Å de A Les données biochimiques indiquent que t la télithromycine couvre la distance de A à travers le canal de sortie du peptide pour entrer en contact avec A L’absence de l’extension C-C dans l’érythromycine et la clarithromycine les empêche de faire ce contact Reproduit avec la permission de

Mécanismes de résistance aux macrolides

Les principaux mécanismes de résistance aux macrolides sont la modification ribosomale par méthylation et l’efflux Certaines souches de streptocoques, y compris les pneumocoques, et les staphylocoques contiennent une enzyme qui méthyle un résidu adénine spécifique A Les bactéries avec méthylé A ne lient pas les macrolides et résistent à ces agents. A provoque une résistance croisée à la clindamycine, un lincosamide, et à la streptogramine de type B antibiotiques par exemple, la quinupristine, produisant ainsi le phénotype de résistance MLSB macrolide, lincosamide et streptogramine B. La méthylase est codée par les gènes erm de la méthylase de résistance à l’érythromycine, beaucoup de Les gènes erm sont exprimés constitutivement ou par induction. Lorsqu’ils sont exprimés constitutivement, les bactéries sont positives pour la résistance au MLSB. Lorsqu’elles sont exprimées par induction, les isolats sont positifs pour la résistance aux macrolides mais pas aux lincosamides ni aux streptogramines. un test d’approximation du disque Si, après incubation, la zone de clindamycine adjacente au disque d’érythromycine est aplatie la zone dite D en raison de l’induction de la résistance à la clindamycine par l’érythromycine, alors l’organisme a un MLSB inductible. Résistance Le gène erm chez les pneumocoques est généralement exprimé constitutivementEfflux est l’autre mécanisme commun de la résistance aux macrolides chez les pneumocoques Souches avec ce mécanisme de résistance contiennent la pompe d’efflux de macrolide, qui utilise l’énergie pour éliminer les macrolides de l’intérieur des bactéries. sa cible intracellulaire, le ribosome La pompe efflux est codée par le gène efflux macrolide mefLes mécanismes de résistance aux macrolides incluent des mutations qui affectent l’ARN ribosomique ou les protéines ribosomiques Par exemple, certaines souches cliniques contiennent des mutations ponctuelles de A Ces souches résistent parce que les macrolides ne pas se lier à leurs ribosomes Certaines mutations ou acides aminés les insertions affectant les protéines ribosomiques L et L, situées près du site de liaison des macrolides du ribosome, peuvent produire une résistance aux macrolides

Mécanisme d’action des cétolides contre les bactéries macrolides-résistantes

Le site de liaison à la télithromycine chevauche le site de liaison au macrolide du domaine V de l’ARNr de S. En outre, la télithromycine se lie au domaine II de l’ARNr de S, la télithromycine est active contre les pneumocoques avec une résistance MLSB due à la méthylase. Ainsi, la télithromycine est active contre les pneumocoques résistants aux macrolides qui contiennent le mécanisme de résistance de la méthylase ou de l’efflux. En général, les souches S aureus et Streptococcus pyogenes avec une résistance MLSB inductible sont sensibles Un modèle in vitro avec des ribosomes d’Escherichia coli a montré que, bien que les kétolides se lient à des ribosomes monométhylés, ils ne se lient pas à des ribosomes diméthylés , donc différentes méthylases, différentes niveaux d’expression, et différents degrés de méthyle peut produire des isolats résistants à la télithromycine

Activité in vitro

Les pneumocoques sont classés comme sensibles à la télithromycine si la CMI est de ⩽ μg / mL, résistante intermédiaire par la suite, «intermédiaire» si la CMI est de μg / mL et résistante si la CMI est de ⩾ μg / mL tableau A, les isolats pneumococciques % étaient sensibles,% étaient intermédiaires et% résistants. La plupart des isolats avaient une CMI de μg / mL ou de μg / mL Pour les pneumocoques sensibles à l’érythromycine, la CMI de la télithromycine est ~ plus faible que la CMI de l’érythromycine Cependant, la télithromycine est moins active contre les isolats résistants à l’érythromycine; Les pneumocoques résistants à l’érythromycine sont et sont, et pour les pneumocoques résistants à l’érythromycine et les pneumocoques résistants à l’érythromycine. Les pneumocoques résistants à l’érythromycine ont des CMI plus élevées que la télithromycine, mais ils restent classés dans la CMI sensible à la télithromycine, μg / mL Lorsque des pneumocoques avec des mécanismes de résistance caractérisés ont été testés, la CMI de la télithromycine était de μg / mL, ⩽ pour les isolats avec un gène erm et μg / mL, ⩽ pour les isolats avec le gène mef, comparativement à une CMI de μg / mL pneum à for pour les isolats sensibles Les pneumocoques résistants à l’érythromycine avec une variété de mutations simples de la protéine ribosomique L ou des mutations ponctuelles impliquant l’adénine à la position AG ou AG sont sensibles à la télithromycine

Tableau Critères d’interprétation pour tester la sensibilité à la télithromycine MIC en μg / mL, par classe de sensibilité Organisme sensible Streptococcus pneumoniae résistant intermédiaire ⩾ ⩾ Haemophilus influenzae ⩾ ⩾ Streptococcus aureus ⩽ … … MIC en μg / mL, par classe de sensibilité Organisme sensible Streptococcus pneumoniae résistant intermédiaire ⩽ ⩾ Haemophilus influenzae ⩾ ⩾ Streptococcus aureus ⩽ … … View LargeLe mécanisme de résistance à la télithromycine est connu pour les isolats pneumococciques Un isolat clinique MIC, μg / mL contenait à la fois un insert d’acide aminé dans la protéine ribosomique L et une mutation ponctuelle à A; l’autre MIC, μg / mL contenait à la fois un gène erm avec un peptide leader tronqué et une mutation impliquant la protéine ribosomique L La télithromycine n’est pas toujours active contre les organismes Gram positif résistants à l’érythromycine autres que les pneumocoques Par exemple, la télithromycine est active contre S aureus SIC sensible à l’érythromycine, μg / mL; gamme, – μg / mL mais est inactif contre S aureus avec la résistance de MLSB constitutive MIC pour la plupart des isolats, & gt; μg / mL Les CMI de la télithromycine pour les isolats de S aureus présentant une résistance inductible à la MLSB sont – à -plus supérieures à celles des isolats sensibles à l’érythromycine CMI, μg / mL; De même, la télithromycine est active contre les isolats de S pyogenes sensibles à l’érythromycine, alors qu’elle est moins active contre les isolats à résistance MLSB inductible et nettement moins active contre les isolats à résistance constitutive MLSB Une raison de l’activité in vitro contre S pyogenes et S aureus avec l’expression consitutive de la méthylase ribosomique diffère de l’activité contre les souches à expression inductible est que la télithromycine n’induit pas le gène erm La télithromycine est active contre H influenzae MIC gamme, ⩽ à ⩾ μg / mL; MIC, μg / mL; CMI, μg / mL et plage de M catarrhalis M, ⩽ à μg / mL; MIC, μg / mL; CMI, μg / mL H influenzae est classé comme sensible lorsque la CMI de la télithromycine est de ⩽ μg / mL, intermédiaire lorsque la CMI est de μg / mL et résistante lorsque la CMI est de ⩾ μg / mL. la télithromycine contre H influenzae est à peu près la même que celle de l’azithromycine, et ces deux agents sont plus actifs que la clarithromycine

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

La dose orale de télithromycine est de mg, administrée en comprimés de deux mg, une fois par jour. Pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, clairance de la créatinine, & lt; mL / min, y compris ceux recevant l’hémodialyse, la dose est mg, donné en comprimés de deux mg, une fois par jour. Pour les patients recevant l’hémodialyse, la télithromycine doit être administrée après la dialyse les jours où la dialyse est effectuée. La biodisponibilité est ~% et n’est pas affectée La concentration sérique maximale se situe à ~ h, en moyenne ~ μg / mL Environ% -% du médicament est lié aux protéines La demi-vie terminale, après des doses multiples, est de ~ h, ce qui permet une administration quotidienne. d’une dose est métabolisée Environ la moitié du métabolisme est faite par le système de cytochrome PA, et l’autre moitié est faite par des mécanismes indépendants du cytochrome P De la drogue systémique disponible, le% est excrété dans les fèces, le% est excrété dans l’urine, et% est métabolisé par le foie Il y a une augmentation de l’élimination rénale chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez ces patients. Toutefois, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et d’insuffisance rénale grave, la clairance de la créatinine, & lt; mL / min, la posologie doit être réduite à mg une fois par jour Il y a une augmentation de la surface sous la courbe concentration-temps chez les patients âgés de ⩾ ans, mais aucun ajustement posologique n’est recommandé sur la seule base de l’âge. La télithromycine est concentrée en GB, atteignant un pic de concentration intracellulaire de μg / mL Des concentrations intracellulaires élevées peuvent aider à traiter les agents pathogènes intracellulairesLa tithithromycine est bactéricide contre S pneumoniae, H influenzae et M catarrhalis et bactériostatique contre S pyogenes et S aureus Le principal déterminant de l’efficacité in vivo est probablement le rapport -h AUC-MIC

Interactions médicament-médicament

La télithromycine est un inhibiteur puissant du système de cytochrome PA Il est contre-indiqué de donner de la télithromycine aux personnes recevant du pimozide ou du cisapride Si la télithromycine est prescrite, la simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine doivent être arrêtées pendant la prise de télithromycine. le cours du traitement L’administration concomitante de télithromycine et de théophylline peut aggraver les effets indésirables gastro-intestinaux, par exemple, nausées et vomissements. Si les deux médicaments doivent être administrés, ils doivent être administrés séparément. La télithromycine diminue les taux de sotalol en diminuant son absorption. L’Itraconazole et le kétoconazole Il n’y a pas d’interaction entre la télithromycine et la warfarine, les contraceptifs oraux, la ranitidine ou les antiacides. Cependant, des rapports post-commercialisation suggèrent que la télithromycine pourrait potentialiser l’effet des anticoagulants oraux.

Tableau des interactions médicamenteuses avec les niveaux de médicaments télithromycine a augmenté de télithromycine cisapride digoxine métoprolol midazolam simvastatine théophylline niveaux médicaments peut-être augmenté de telithromycina niveaux carbamazépine Cyclosporine alcaloïdes Ergot Hexobarbital phénytoïne Sirolimus Tacrolimus médicaments a augmenté de télithromycine cisapride digoxine métoprolol midazolam simvastatine théophylline niveaux médicaments éventuellement augmenté de telithromycina carbamazépine Cyclosporine Alcaloïdes de l’ergot Hexobarbital Phénytoïne Sirolimus Tacrolimus aThesedrug-médicaments interactions n’ont pas été étudiés; cependant, ces interactions ont eu lieu avec des antibiotiques macrolidesView Large

Événements indésirables

L’incidence des événements indésirables dus à la télithromycine semble être similaire à celle des comparateurs amoxicilline, amoxicilline-clavulanate, céfuroxime axétil, clarithromycine et trovafloxacine utilisés dans les études cliniques de phase III. Ces effets indésirables sont donnés en pourcentage d’incidence par télithromycine / pourcentage d’incidence avec comparateur : diarrhée% /%, nausée% /%, céphalée% /%, vertiges% /%, vomissements% /%, selles molles% /%, et dysgueusie% /% Influence moins fréquente des événements, <% mais>% catégorisée Les hépatites avec ou sans ictère surviennent chez% des patients recevant de la télithromycine et sont réversibles. La télithromycine a des effets indésirables visuels uniques. Effets indésirables visuels, y compris la vision floue réversible, une diplopie, ou une difficulté à se concentrer, est survenue chez% des personnes recevant de la télithromycine et% de celles recevant une table d’antibiotiques de comparaison L’incidence la plus élevée s’est produite chez les femmes âgées de ⩽ ans Parmi les hommes âgés de & gt; ans, le taux d’événements indésirables visuels chez les personnes recevant la télithromycine était semblable à celui des personnes recevant un comparateur. Les effets indésirables visuels étaient le plus souvent légers ou modérés. Cependant, des événements indésirables graves ont été signalés. La première ou la deuxième dose durait habituellement plusieurs heures Certains patients avaient une résolution d’effets indésirables visuels pendant le traitement, tandis que d’autres continuaient à présenter des symptômes tout au long du traitement. Les patients devraient être avisés de ces effets indésirables visuels et de leur capacité à conduire un véhicule, faire fonctionner de la machinerie ou entreprendre d’autres activités potentiellement dangereuses

Tableau Associations entre l’âge et le sexe des patients et les effets indésirables visuels survenus au cours des études de phase III de la télithromycine et des antibiotiques de comparaison Incidence des effets indésirables visuels,% de patients Caractéristique Telithromycin Comparatorsa Sexe féminin Age ⩽ ans Age & gt; ans Sexe masculin Âge ⩽ ans Agé & gt; ans Incidence globale des effets indésirables visuels,% de patients Caractéristique Telithromycin Comparatorsa Sexe féminin Âgés ⩽ ans Agés & gt; ans Sexe masculin Âge ⩽ ans Agé & gt; Les effets comparatifs étaient l’amoxicilline, l’amoxicilline-clavulanate, le céfuroxime axétil, la clarithromycine et la trovafloxacine. ViewTélithromycine a un effet modéré sur l’intervalle QT corrigé QTc À doses thérapeutiques, il est associé à une augmentation moyenne du QTc de – Aucune prolongation de l’intervalle QTc n’a été observée chez les patientes des essais cliniques qui recevaient de la télithromycine, y compris les patientes ayant un QTc prolongé au départ. Un examen des données post-commercialisation par la FDA en dehors des États-Unis n’a révélé aucun problème inhabituel de sécurité cardiaque. macrolides, la télithromycine peut provoquer une exacerbation de la myasthénie

Études cliniques d’efficacité

CASQUETTE

Quatre études randomisées, en double aveugle et en ouvert sur des patients atteints de CAP légère à modérée comparant l’efficacité de la télithromycine mg une fois par jour à celle d’autres antibiotiques clarithromycine, mg deux fois par jour pendant plusieurs jours; trovafloxacine, mg une fois par jour pendant – jours; et l’amoxicilline, mg fois par jour pendant des jours ont été soumis à la FDA Les patients ont été exclus s’ils avaient une pneumonie sévère, qui a été diagnostiquée si admission à l’unité de soins intensifs, un besoin d’administration parentérale d’antibiotiques, un taux respiratoire de & gt; ; respirations / min, hypotension, altération de l’état mental, taux de saturation en oxygène de <%> par oxymétrie de pouls, ou nombre de globules blancs périphériques de & lt; cellules / mm Le taux de guérison clinique de la télithromycine variait de% à%, tandis que celui des comparateurs variait de% à%. Ces études ont montré que la télithromycine n’était pas inférieure aux agents antimicrobiens de comparaison. avec télithromycine / pourcentage de guérison avec comparateur étaient% /% pour S pneumoniae,% /% pour H influenzae,% /% pour M catarrhalis,% /% pour C pneumoniae, et% /% pour M pneumoniae Des hémocultures ont été réalisées pour tous Patients atteints de pneumonie légère à modérée Le taux de guérison clinique de la télithromycine était de% chez les patients atteints de bactériémie pneumococcique et de% chez les patients MDRSP. Les isolats MDRSP sont des pneumocoques résistants à la pénicilline qui résistent également au moins aux agents suivants: génératrices de céphalosporines, de macrolides, de tétracyclines ou de triméthoprime-sulfaméthoxazole Le taux de guérison clinique de la télithromycine chez les patients infectés par un pneumocoque résistant aux macrolides était de Les patients atteints de pneumonie pneumococcique bactériémique résistante à l’érythromycine ont été guéris. Un des patients atteints de bactériémie ayant présenté un échec thérapeutique était une femme de 17 ans dont l’échantillon d’aspiration bronchique donnait une hémoculture de pneumocoque, H influenzae et M catarrhalis A pour ce patient. a développé un micro-pneumocoque résistant à l’érythromycine MIC, & gt; μg / mL, ermB; Lors d’une visite subséquente du patient, les signes et les symptômes de la pneumonie s’étaient améliorés, un échantillon d’expectoration a augmenté de Citrobacter freundii et les hémocultures étaient stériles. Puis, la fièvre et la dyspnée ont récidivé S aureus a été isolé d’une urine Le résultat a été classé comme échec du traitement par télithromycine en raison de l’utilisation d’antibiotiques supplémentaires L’autre patient qui a connu un échec du traitement par télithromycine était une femme âgée de 38 ans et une bactériémie pneumococcique résistante à l’érythromycine. de l’érythromycine et de la télithromycine étaient respectivement de μg / mL et de μg / mL L’isolat avait le gène mef E Culture d’un échantillon de sang obtenu le jour du traitement: pneumocoque avec sensibilité réduite à la télithromycine MIC, μg / mL Le jour du traitement, antibiotiques supplémentaires ont été ajoutés au régime parce que les symptômes du patient ne s’étaient pas améliorés de manière adéquate Plus de données sur le clini L’efficacité de la télithromycine contre la pneumonie bactériémique pneumococcique résistante à l’érythromycine est nécessaire

Sinusite bactérienne aiguë

Deux études comparatives randomisées en double aveugle de patients atteints de sinusite bactérienne aiguë ont montré que la télithromycine à la posologie de mg une fois par jour pendant plusieurs jours présentait des taux de guérison cliniques similaires à ceux de l’amoxicilline-clavulanate à la dose de mg d’amoxicilline et de mg de clavulanate. jour par jour télithromycine / comparateur,% /% et céfuroxime axétil à la posologie de mg deux fois par jour pendant plusieurs jours% /% Ces études ont montré que la télithromycine n’était pas inférieure aux agents antimicrobiens de comparaison. Les taux de guérison clinique étaient similaires pour S pneumoniae% /%, H influenzae% /%, et M catarrhalis% /% pour le traitement quotidien par télithromycine.

AELC due aux bactéries

Les données des essais cliniques randomisés en double aveugle ont montré que les taux de guérison clinique de la télithromycine en mg par jour pendant des jours étaient similaires à ceux du céfuroxime axétil en mg deux fois par jour pendant plusieurs jours par télithromycine / comparateur, amoxicilline-clavulanate mg d’amoxicilline et Ces études ont montré que la télithromycine n’était pas inférieure aux agents antimicrobiens de comparaison. Analysée par un agent pathogène spécifique, le taux de guérison clinique de la télithromycine / comparateur était similaire. pour S pneumoniae% /%, H influenzae% /% et M catarrhalis% /%

Amygdalite et / ou pharyngite

La télithromycine n’est pas approuvée par la FDA pour cette indication Deux études sur l’efficacité de la télithromycine pour le traitement de l’amygdalite et / ou de la pharyngite due aux streptocoques du groupe A ont été soumises à la FDA. Dans une étude, la télithromycine n’a pas montré d’équivalence. autre étude, le taux de guérison était <% dans l'analyse en intention de traiter modifiée L'efficacité réduite de la télithromycine est attribuable à l'échec de la télithromycine à éradiquer les streptocoques du groupe A résistants à l'érythromycine; le taux d'éradication des streptocoques du groupe A résistants à l'érythromycine était de% des cas pour la télithromycine, comparé à% des cas pour la pénicilline

Émergence de la résistance

Des isolats de S pneumoniae résistants à la télithromycine ont été créés in vitro par des sous-cultures séquentielles dans des concentrations subinhibitrices de télithromycine Plus important encore, il existe des isolats cliniques résistants à la télithromycine MIC, μg / mL, bien qu’ils soient rares. , les isolats de pneumocoques étaient résistants à la télithromycine Parmi ces isolats, ils présentaient une CMI de μg / mL et une CMI de μg / mL. Les isolats résistants à la télithromycine provenaient d’isolats de France, Italie, Japon, Espagne et Hongrie Une étude des pneumocoques des États-Unis ont montré que% d’isolats étaient résistants à la télithromycine Les études sur les adultes n’ont pas inclus de test de sensibilité des isolats nasopharyngés pour détecter le développement d’une résistance à la télithromycine pendant le traitement.

Conclusions

La télithromycine, un cétolide, diffère chimiquement des antibiotiques macrolides classiques. Elle est plus active in vitro contre les organismes sensibles aux macrolides que l’érythromycine. Elle est active contre les pneumocoques résistants à l’érythromycine Cependant, la télithromycine est inactive contre de nombreuses souches S aureus et S pyogenes résistantes à l’érythromycine. L’activité in vitro de la télithromycine contre H influenzae est similaire à celle de l’azithromycine Cependant, l’efficacité clinique des macrolides pour traiter les infections dues à H influenzae est controversée Des études cliniques soutiennent l’utilisation de la télithromycine pour le traitement de la PAC légère à modérée. Davantage de données cliniques étayant son utilisation pour le traitement d’infections graves dues à des pneumocoques résistants à l’érythromycine sont nécessaires. La télithromycine est approuvée par la FDA pour le traitement de la PAC due au MDRSP. Autres agents antimicrobiens approuvés pour le traitement de la PAC. le traitement de la PAC due au MDRSP comprend la gémifloxacine, gatiflox L’effet indésirable de la télithromycine est semblable à celui d’autres agents antimicrobiens oraux couramment utilisés. Toutefois, la télithromycine a des effets indésirables visuels uniques qui surviennent le plus souvent chez les femmes et chez les personnes âgées de ⩽ ans. Interactions médicamenteuses avec la télithromycine, Les rares pneumocoques résistants à la télithromycine ont été retrouvés aux États-Unis avant la mise en service de la télithromycine. L’émergence de la résistance à la télithromycine n’a pas permis de prédire avec précision l’émergence de la résistance à la télithromycine. Dans les essais cliniques, il serait surprenant que l’utilisation généralisée de cet agent ne s’accompagne pas d’une résistance accrue. Les cliniciens ont maintenant une option de traitement antibiotique par voie orale supplémentaire pour les patients atteints de PAC légère à modérée, d’AECB et de sinusite aiguë. nouvelles quinolones, la télithromycine a une activité contre la bactérie pathogènes responsables de ces maladies, ainsi que contre C pneumoniae et M pneumoniae Nous recommandons l’utilisation de la télithromycine pour le traitement des cas de suspicion clinique élevée d’un pathogène respiratoire atypique et de la nécessité de couvrir le pneumocoque

Remerciements

Nous remercions gracieusement le Dr Antone A Medeiros d’avoir lu ce manuscrit de façon critique et d’avoir fourni son avis perspicace. Conflits d’intérêts potentiels JRL a récemment reçu un financement de recherche de Bristol-Myers Squibb et Aventis et est consultant pour Aventis DAG: no conflicts |

Un homme âgé souffrant d’immunosuppression, d’essoufflement et d’éosinophilie