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Test de détection du β-d-glucane: un pas vers la thérapie préventive pour les infections fongiques chez les patients atteints de leucémie

L’incidence est souvent> 10% pendant la neutropénie après traitement d’induction ou de consolidation de la leucémie aiguë [1,2] Les infections fongiques invasives présentent encore un taux de mortalité de 30% à 50% pour l’aspergillose invasive et un taux de mortalité de 40% pour la candidose invasive , malgré le développement récent de nouveaux agents antifongiques Les taux de mortalité dans les études rétrospectives monocentriques sont toujours plus élevés que dans les essais cliniques. Par exemple, nous avons observé un taux de survie de 52% à 12 semaines chez les patients atteints d’aspergillose invasive. % de survie chez les patients traités par le voriconazole et 72% de survie chez les patients traités par l’amphotéricine B liposomale dans 2 essais cliniques récents [3-5] De même, Pagano et al ont rapporté un taux de survie de 12 semaines aussi bas que 26% en hématologie. patients atteints de divers types d’infections fongiques invasives [6] Les différences de survie entre les revues rétrospectives et les essais cliniques prospectifs peuvent être expliquées par l’exclusion de clinica l essais des patients ayant le pronostic le plus défavorable – très courte espérance de vie due à une malignité réfractaire; dysfonction rénale ou hépatique significative; infection concomitante avec un autre pathogène fongique, bactérien ou viral; intubation; et la ventilation mécanique sont tous des critères d’exclusion habituels pour les essais cliniques et sont connus pour nuire aux résultats des patients [3, 7] Les résultats s’améliorent avec les progrès de la pratique clinique Dans une vaste revue de l’aspergillose invasive après transplantation de cellules souches hématopoïétiques. ] a souligné l’impact bénéfique sur la survie de l’amélioration de la prise en charge de l’affection sous-jacente, le diagnostic précoce d’une infection fongique et l’utilisation généralisée de nouveaux agents antifongiques chez les patients leucémiques. patients atteints d’aspergillose invasive [8] Le début de la thérapie au stade d’une éventuelle aspergillose, avant que les critères d’aspergillose probables ou prouvés soient respectés, est associé à une mortalité globale réduite [3] Selon l’Organisation européenne de recherche et de traitement du cancer / Groupe d’étude sur les mycoses Critères de consensus EORTC / MSG, infections fongiques invasives possibles sont définies chez un patient immunodéprimé par des signes cliniques et / ou radiologiques sans critères mycologiques ou par des critères mycologiques sans signes cliniques ou radiologiques [9] Par conséquent, débuter un traitement chez des patients éventuels signifie commencer une thérapie préventive, car le diagnostic est probable mais non documenté. Les résultats des tests de détection des antigènes de surveillance positive ou des résultats de la PCR détectent de manière appropriée les patients les plus à risque de développer des maladies à cytomégalovirus. La thérapie précoce est associée à une amélioration du pronostic et réduit considérablement le nombre de patients exposés à la cytomégalovirose. aux médicaments antiviraux, par rapport au nombre de patients exposés à la prophylaxieIl n’existe pas encore de consensus sur la définition de la thérapie préventive pour les infections fongiques chez les patients neutropéniques, par opposition à la thérapie prophylactique, empirique ou dirigée La thérapie dirigée s’applique au docu – Les infections fongiques probables ou définitives, telles que définies par les critères EORTC / MSG [9] Le traitement empirique a été largement favorisé chez les patients neutropéniques et plusieurs essais cliniques majeurs ont utilisé les mêmes critères d’inclusion: fièvre persistante chez un patient neutropénique, malgré une antibiothérapie à large spectre, en l’absence de tout autre signe suggérant une infection fongique, en particulier aucun signe focal d’infection et aucun résultat de test mycologique positif [10-12] La prophylaxie s’applique clairement aux patients à haut risque d’infection fongique. Tout signe d’infection est apparent. Ces stratégies semblent former un continuum de la prophylaxie à la thérapie dirigée. Cependant, la thérapie préemptive n’est pas encore clairement placée sur ce continuum. La thérapie préventive peut être placée sur le continuum après une thérapie empirique: le patient est fébrile autres signes cliniques compatibles avec une infection fongique invasive Le meilleur exemple est un patient fébrile neutropénique avec toux, douleur pleurale et nodules sur tomodensitométrie thoracique, mais pas de résultats positifs de microscopie ou de culture d’échantillons respiratoires et pas de résultats positifs pour Aspergillus galactomannan dans le sérum ou les échantillons de lavage broncho-alvéolaire Le traitement préventif peut également être placé sur le continuum avant traitement empirique. Dans ce cas, le patient n’a pas de fièvre ni de foyer d’infection, mais des tests de surveillance tels que Aspergillus galactomannan ou Candida mannan ou PCR fongique montrent 1 ou plusieurs résultats positifs. En réalité, les deux localisations du continuum ne s’excluent pas mutuellement; cela suggère que la thérapie empirique a une définition plus floue et pourrait être absorbée dans la thérapie préventive, avec une amélioration future dans un test de diagnostic

Cependant, la valeur prédictive négative de la PCR Aspergillus est élevée et les coûts pourraient être compensés par les économies réalisées sur les agents antifongiques coûteux [15, 16]. Évidemment, d’autres outils de diagnostic rapide non basés sur la culture sont nécessaires. Le glucane pourrait être un de ces outils. Le β-d-glucane est un composant de la paroi cellulaire d’une grande variété de champignons et peut être détecté par sa capacité à activer le facteur G de la cascade de la coagulation du limule. [17] Le Japon, avec des résultats prometteurs [18-20] Odabasi et al [21] ont confirmé ces résultats encourageants dans une large population de patients leucémiques. Le rôle potentiel du β-d-glucane a été reconnu par son inclusion dans les définitions révisées EORTC / MSG. Test de détection du β-d-glucane Dans ce numéro de Clinical Infectious Diseases, Senn et al [22] rapportent l’évaluation du β-d-glucane pour le diagnostic précoce des infections fongiques invasives chez les patients neutropéniques atteints d’une leucémie aiguë β-d-glucan. mesuré deux fois par semaine en l’absence et tous les jours en présence de fièvre pendant 190 épisodes neutropéniques consécutifs chez 95 patients différents. Tous les patients étaient sous chimiothérapie d’induction ou de consolidation pour leucémie aiguë et neutropénie prolongée. Les patients étaient hospitalisés dans des chambres d’isolement d’air filtré particulaire à haute efficacité, Dans l’ensemble, 62 épisodes d’infection fongique invasive ont été diagnostiqués, et plus de la moitié des cas ont atteint le niveau d’infection probable ou prouvée. Une médiane de 16 échantillons a été recueillie pour β et les patients atteints de mucite et de colonisation fongique digestive. mesure de -d-glucane par épisode neutropénique La meilleure performance du test a été obtenue avec 2 échantillons consécutifs ⩾7 pg / mL La sensibilité et la spécificité étaient de 63% et 96%, respectivement Réduire la valeur seuil à & lt; 7 pg / mL diminution importante de la spécificité De même, la prise en compte d’un seul résultat positif au test de β-d-glucane Très remarquablement, la performance du test était similaire pour l’aspergillose et la candidose. Le temps médian écoulé entre l’apparition de la fièvre et le premier résultat en β-d-glucane était de & lt; 1 jour , avec des résultats antérieurs à l’aspergillose après l’apparition de la fièvre, 0, comparé aux jours médians de la candidose après l’apparition de la fièvre, 2 résultats positifs aux tests β-d-glucanes ont été obtenus avant toute autre méthode diagnostique conventionnelle, y compris histopathologie, cultures Senn et al [22] ont une limite L’incidence des infections fongiques invasives est particulièrement élevée pour la candidose et l’aspergillose: 62 épisodes incluant les cas possibles sont survenus chez 58 patients différents, sur un total de 95 patients exposés à 190 épisodes de neutropénie Plus de 60% des patients leucémiques traités avec une moyenne de 2 cycles d’induction La chimiothérapie de réinduction ou de consolidation a développé une infection fongique invasive, malgré une hospitalisation dans une chambre d’isolement avec de l’air particulaire filtré à haute efficacité pour tous les patients et une prophylaxie par le fluconazole chez certains patients. Au moment où l’étude a été initiée et menée, il n’y avait pas de démonstration de prophylaxie efficace contre l’aspergillose Maintenant, deux grandes études-1 impliquant allogreffes de greffes de cellules souches greffées avec la maladie du greffon contre l’hôte et le second Les patients atteints de leucémie aiguë ou de syndrome myélodysplasique sous chimiothérapie intensive ont été complétés et les résultats ont été publiés [23, 24] Dans les deux études, le posaconazole a démontré son efficacité dans la prévention des infections fongiques, y compris l’aspergillose invasive. biomarqueurs de la semaine de l’infection fongique et à o faire un tomodensitogramme de la poitrine si l’un des tests est positif ou administrer une prophylaxie de routine avec le posaconazole chez les patients leucémiques soumis à une chimiothérapie intensive Jusqu’à présent, aucune recommandation générale ne peut être donnée; la décision doit être basée principalement sur l’incidence locale des infections fongiques et sur la facilité d’accès aux tests biologiques et à un scanner. La décision doit également intégrer le coût très élevé de la prophylaxie; le nombre nécessaire de traiter avec le posaconazole pour prévenir 1 cas d’aspergillose chez les patients leucémiques était de 16 dans l’essai prophylactique comparatif [23] Maertens et al [25] ont démontré l’innocuité d’une stratégie préventive basée sur l’évaluation du galactomannane et un scanner thoracique , et ils ont proposé une comparaison de la thérapie empirique et préemptive dans un essai randomisé En fait, les nouvelles données sur les biomarqueurs, y compris le rapport de Senn et al [22], et sur la prophylaxie appellent davantage à une comparaison entre prophylaxie et thérapie préventive biomarqueur sérique positif et / ou résultats de PCR

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels RH a été consultant pour Gilead, Merck Sharp & amp; Dohme, Novartis, Pfizer et Schering-Plough et a reçu une subvention de Pfizer AB: aucun conflit