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Thérapie de courte durée avec la rifampicine et l’isoniazide, comparée à la thérapie standard avec l’isoniazide, pour l’infection tuberculeuse latente: une méta-analyse

Contexte Une difficulté majeure associée à l’utilisation d’un traitement standard avec l’isoniazide pour une infection tuberculeuse latente est le manque d’observance du traitement en raison du traitement prolongé nécessaire. Des traitements plus courts impliquant des médicaments ont été proposés comme alternative au traitement standard, mais ils n’ont pas Nous avons effectué une méta-analyse pour déterminer l’équivalence de la thérapie quotidienne de courte durée avec la rifampicine plus isoniazide pendant des mois et un traitement standard avec l’isoniazide pendant – mois Les points finaux qui ont été évalués étaient développement de la tuberculose active, réactions indésirables graves, Nous avons recherché des informations publiées dans les bases de données Cochrane Library, MEDLINE et Embase, ainsi que des informations non publiées dans la base de données Internet de Cambridge Scientific Abstracts, Conference Papers Index, AIDS et Cancer Research Abstracts, et ClinicalTrialsgov. Nous avons seulement inclus des essais dans lesquels Deux personnes ont indépendamment appliqué les critères de sélection des essais, évalué la qualité des essais et extrait les données. Résultats Cinq essais comprenant des adultes de Hong Kong, d’Espagne et d’Ouganda ont été identifiés La durée moyenne du suivi variait de à des mois , le développement de la tuberculose active était équivalent en association avec les deux régimes mis en commun différence de risque,%; % intervalle de confiance [IC], -% à%; pourcentage de la variation totale entre les études qui est le résultat de l’hétérogénéité plutôt que du hasard [I],%; P = Des effets indésirables sévères ont été rapportés avec une fréquence similaire pour les deux schémas de différence de risque groupés, -%; % IC, -% à% mais avec une hétérogénéité statistiquement significative détectée I,%; P = Cependant, une sous-analyse d’essais de haute qualité incluant% de la taille de l’échantillon suggérait que les deux régimes étaient également sûrs. Dans les essais comprenant des patients ayant fourni des données sur la mortalité, les régimes ont montré une différence de risque. % CI, -% à%; JE, %; P = Conclusion La thérapie de courte durée avec la rifampicine et l’isoniazide était équivalente à la thérapie standard avec l’isoniazide en termes d’efficacité, la proportion d’effets secondaires graves survenus et la mortalité

La raison de la prévention de la tuberculose est d’éradiquer l’infection latente avant le développement de la maladie active. Actuellement, le traitement est recommandé chez les patients suspectés d’infection par un test cutané tuberculinique et chez les patients présentant un risque élevé de développer une maladie active Des essais cliniques antérieurs ont montré que l’isoniazide réduit substantiellement l’incidence de la tuberculose active Le traitement par l’isoniazide pendant un mois a été proposé comme traitement standard de l’infection tuberculeuse latente, malgré le taux élevé de faible observance associé au traitement prolongé. Bien sûr, des traitements plus courts ont été proposés. On a constaté qu’un régime de pyrazinamide et de rifampine entraînait un taux important de lésions hépatiques graves et de décès En, la British Thoracic Society recommandait un régime de rifampicine plus l’isoniazide comme traitement alternatif de courte durée pour l’infection latente, bien La recommandation était basée sur des informations très limitées Nous avons effectué une recherche exhaustive de la littérature et effectué une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés comparant un traitement de rifampine plus isoniazide par mois avec un traitement d’isoniazide administré pendant ⩾ mois comme traitement prophylactique. infection tuberculeuse latente Nous avons spécifiquement étudié si ces régimes étaient aussi efficaces pour prévenir la tuberculose et la mort, et si les proportions d’effets secondaires graves associés aux régimes étaient équivalentes

Méthodes

Critères de sélection des essais à examiner Nous n’avons inclus que des essais contrôlés randomisés comparant un traitement quotidien par la rifampicine et l’isoniazide à un traitement de – jour par jour de l’isoniazide pour une infection tuberculeuse latente. Une infection tuberculeuse latente a été définie. l’infection par Mycobacterium tuberculosis telle que déterminée par un test cutané PPD positif aboutit à une personne qui ne présente aucun symptôme de tuberculose active et dont l’infection n’est pas contagieuse. Les réactions cutanées PPD ont été interprétées en fonction de la sensibilité et de la spécificité du test cutané tuberculinique utilisé. prévalence de la tuberculose dans les différents groupes de patients Pour être éligibles à un examen, les essais devaient inclure une population humaine présentant une infection tuberculeuse latente, une intervention impliquant une répartition aléatoire des participants pour recevoir un traitement quotidien par rifampicine plus isoniazide ou un traitement quotidien par isoniazide, et la résultats suivants: fréquence d’acti la tuberculose, qui a été définie microbiologiquement de préférence par culture ou histologiquement, ou comme un syndrome clinique constitué de symptômes typiques évalués par radiographie thoracique et documentés par la réponse au traitement, fréquence des effets indésirables graves nécessitant l’arrêt du médicament à l’étude, et / ou mort Pour les patients infectés par le VIH ou immunodéprimés, le test d’anergie a été utilisé pour guider le traitement des individus dans les pays où la prévalence de la tuberculose est élevée. Search strategy Nous avons recherché des informations publiées dans MEDLINE Janvier à Juin, Embase En outre, nous avons recherché des informations non publiées jusqu’en juin dans les bases de données suivantes: Conference Papers Index la base de données Internet de Cambridge Scientific Abstracts, AIDS et Cancer Research Abstracts, et ClinicalTrialsgov La stratégie de recherche est représenté dans la figure Nous avons scanné le référenc des listes de tous les articles pertinents pour s’assurer que tous les essais terminés ont été identifiés

Figure Vue largeDownload slideRésultats de la recherche d’essais à inclure dans la présente analyse, ainsi que des raisons d’exclusion des essais de l’analyseFigure View largeDownload slideRésultats de la recherche d’essais à inclure dans la présente analyse, ainsi que des raisons d’exclusion des essais de Procédure de révision de l’analyse Deux évaluateurs JE et VV ont examiné les essais à inclure dans l’analyse et les données ont été rassemblées et vérifiées par les deux examinateurs et ont été résumées sous une forme préétablie prédéfinie. Les divergences ont été résolues par consensus. en utilisant un score validé qui inclut les éléments suivants : randomisation des participants, évaluation en double aveugle, et une description complète des participants qui se sont retirés de l’essai ou qui ont abandonné l’essai Le score donne un point pour chaque item présent Si la randomisation est dissimulée et la méthode d’évaluation en double aveugle, par exemple, l’utilisation de placebo identique, placebo actif, ou d Nous avons utilisé la statistique κ pour mesurer l’accord corrigé du hasard entre les évaluateurs indépendants en ce qui concerne l’inclusion de l’essai et l’évaluation de la qualité Les effets du traitement ont été résumés comme suit: différences de risque avec les IC%, et ils ont été regroupés en utilisant le modèle à effets aléatoires DerSimonian et Laird Les valeurs de différence de risque de zéro ne dénotent aucune différence pour le résultat L’analyse a été réalisée selon le principe de l’intention de traiter. le pourcentage d’écart de risque doit être compris entre -% et% Ces valeurs ont été sélectionnées sur la base des recommandations des limites d’équivalence proposées par l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments L’hétérogénéité des effets du traitement entre les études a été étudié en utilisant le test Cochran Q un χ test d’hétérogénéité et I statistiques « I » dénote le pourcentage de la variation totale entre les études qui est le résultat de l’hétérogénéité plutôt que du hasard, une valeur I de% dénote aucune hétérogénéité observée, et de plus grandes valeurs I dénotent une hétérogénéité croissante L’analyse de sous-groupe envisageait d’explorer les sources possibles d’hétérogénéité. de traitement, et la qualité des essais Nous avons évalué la présence de biais de publication en utilisant un diagramme en entonnoir Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant le logiciel RevMan, version The Cochrane Collaboration

Résultats

Essais inclus dans l’analyse La présente analyse est basée sur des essais contrôlés randomisés comprenant des participants adultes figure L’accord entre les examinateurs a montré que κ = pour l’inclusion des essais et que κ = pour les aspects méthodologiques considérés La qualité des essais a été classé comme le meilleur score, et la qualité des essais restants a été évaluée comme des points Le tableau fournit des informations sur les caractéristiques des essais inclus dans l’analyse Dans chacun des essais, les variables pronostiques ont été distribuées équitablement entre les groupes au début du procès

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des essais contrôlés randomisés qui comprenaient des comparaisons de traitement de courte durée avec rifampicine Rif plus isoniazide INH avec un traitement standard avec INH pour le traitement de la tuberculose latenteTable Voir grandDownload slideCaractéristiques des essais contrôlés randomisés qui comprenaient des comparaisons de traitement de courte durée avec la rifampicine Rif plus isoniazide INH avec un traitement standard avec INH pour le traitement de la tuberculose latenteTrois essais ont inclus des sujets infectés par le VIH n =, et les essais comprenaient des patients sans infection par le VIH ou des patients qui n’avaient pas été testés pour l’infection VIH. ; durée des mois; les essais restants ont utilisé des schémas de mois. L’observance du traitement a été rapportée dans les essais et elle a été rapportée comme égale ou supérieure chez les patients recevant un traitement de courte durée par rifampine plus isoniazide que chez les patients recevant un traitement standard par isoniazide. En Ouganda, à Hong Kong et en Espagne, la présente analyse a inclus des patients traités par rifampicine et isoniazide et des patients traités par isoniazide. La durée moyenne du suivi variait de à mois. % des patients ayant reçu un traitement par rifampicine et isoniazide ont développé une tuberculose, par rapport aux patients recevant un traitement standard par l’isoniazide. Dans l’ensemble, la fréquence de la tuberculose était équivalente parmi les patients recevant chaque différence de risque,%; % IC, -% en% Le résultat du test d’hétérogénéité entre les essais n’était pas statistiquement significatif I,%; P =

Figure vue grandDiffuse de téléchargement Différence de risque stratifiée RD pour le développement de la tuberculose active HK, Hong Kong; I, pourcentage de la variation totale entre les études qui est le résultat de l’hétérogénéité plutôt que du hasard; INH, isoniazide; n / N, nombre total de participants à l’essai qui ont développé la tuberculose / nombre total de participants à l’essai qui ont reçu le régime spécifié; Rif, rifampicine; poids, contribution de l’étude au résultat global *, RD regroupés à l’aide d’un modèle à effets aléatoiresFigure View largeTélécharger DiapositiveDifférence du risque pondéré RD pour le développement de la tuberculose active HK, Hong Kong; I, pourcentage de la variation totale entre les études qui est le résultat de l’hétérogénéité plutôt que du hasard; INH, isoniazide; n / N, nombre total de participants à l’essai qui ont développé la tuberculose / nombre total de participants à l’essai qui ont reçu le régime spécifié; Rif, rifampicine; Effets secondaires nécessitant un sevrage médicamenteux Un total de patients ayant reçu de la rifampicine et de l’isoniazide a nécessité un sevrage médicamenteux en raison d’effets secondaires graves, par rapport aux patients ayant reçu un traitement standard. traitement par l’isoniazide Le tableau montre la proportion d’effets secondaires associés à l’abandon du médicament parmi les essais. Bien que certains essais fournissaient une description détaillée du type et de la gravité des effets secondaires ayant entraîné l’arrêt du traitement , il était difficile de recueillir ces informations. les autres essais La mortalité liée à la drogue ne faisait pas partie des effets secondaires

Effets indésirables nécessitant l’abandon du médicament, selon le traitement reçuL’estimation sommaire regroupant tous les effets secondaires nécessitant un sevrage indique une tendance à un risque accru associé au régime de la rifampicine plus l’isoniazide, par rapport au régime standard de différence de risque groupé de l’isoniazide, -%; % IC, -% à% chiffre A Parce que les CI étaient supérieurs à la marge d’équivalence préspécifiée, il n’a pas été possible de conclure que les deux régimes étaient également sûrs. Néanmoins, il y avait une hétérogénéité statistiquement significative parmi les essais I,%; P = Pour évaluer la source de l’hétérogénéité, nous avons effectué des sous-analyses prédéfinies comparant des patients séropositifs à des patients séronégatifs ou des patients n’ayant pas subi de test de dépistage du VIH, traitement standard à l’isoniazide pendant des mois contre & gt; La qualité des essais s’est révélée être la source de l’hétérogénéité dans des essais de haute qualité% de la taille de l’échantillon et dans des essais dans lesquels les évaluateurs ont été aveuglés par les résultats , les deux schémas se sont avérés être également différents de la différence de risque,%; % CI,% -%; JE, %; P = figure B Cependant, dans les essais de qualité faible à modérée , l’hétérogénéité statistiquement significative reste la différence de risque cumulée, -%; % CI, -% à%; JE, %; P =

Figure Vue largeDisque de téléchargement Différence entre les risques liés à la RD et le développement des effets indésirables graves HK, Hong Kong; I, pourcentage de la variation totale entre les études qui est le résultat de l’hétérogénéité plutôt que du hasard; INH, isoniazide; n / N, nombre total de participants à l’essai qui ont développé des effets indésirables graves et nécessité l’arrêt du traitement / nombre total de participants à l’essai qui ont reçu le régime spécifié; Rif, rifampicine; poids, contribution de l’étude au résultat global *, RD regroupés à l’aide d’un modèle à effets aléatoiresFigure View largeTélécharger diapositive Différence de risque stratifiée RD pour le développement d’effets indésirables graves HK, Hong Kong; I, pourcentage de la variation totale entre les études qui est le résultat de l’hétérogénéité plutôt que du hasard; INH, isoniazide; n / N, nombre total de participants à l’essai qui ont développé des effets indésirables graves et nécessité l’arrêt du traitement / nombre total de participants à l’essai qui ont reçu le régime spécifié; Rif, rifampicine; poids, contribution de l’étude au résultat global *, RD regroupés en utilisant un modèle à effets aléatoiresMortalité Trois essais comportant des patients ont fourni des données sur la mortalité Un total de patients% ayant reçu un traitement par rifampine et isoniazide est décédé, comparativement aux patients recevant un traitement standard avec l’isoniazide La différence de risque groupé pour le décès était -% IC%, -% à% Il n’y avait pas d’hétérogénéité statistiquement significative parmi les essais I,%; P = chiffre

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Différence entre les risques liés aux médicaments RD pour la mort HK, Hong Kong; I, pourcentage de la variation totale entre les études qui est le résultat de l’hétérogénéité plutôt que du hasard; INH, isoniazide; INH, isoniazide; n / N, nombre total de participants à l’essai décédés / nombre total de participants à l’essai ayant reçu le régime spécifié; Rif, rifampicine; poids, contribution de l’étude au résultat global *, RD regroupés à l’aide d’un modèle à effets aléatoiresFigure View largeTélécharger Diapositive Différence de risque pondérée RD pour la mort HK, Hong Kong; I, pourcentage de la variation totale entre les études qui est le résultat de l’hétérogénéité plutôt que du hasard; INH, isoniazide; INH, isoniazide; n / N, nombre total de participants à l’essai décédés / nombre total de participants à l’essai ayant reçu le régime spécifié; Rif, rifampicine; poids, contribution de l’étude au résultat global *, RD regroupés à l’aide d’un modèle à effets aléatoires

Discussion

La présente méta-analyse montre qu’un régime de rifampicine plus isoniazide et un régime standard d’isoniazide de mois étaient équivalents en termes d’efficacité et de sécurité Bien qu’il y ait eu une hétérogénéité significative entre les essais en ce qui concerne les effets indésirables graves , une sous-analyse qui comprenait uniquement des études de haute qualité dans lesquelles les évaluateurs étaient aveugles aux résultats ont montré que les deux régimes étaient tout aussi sûrs. Les points forts de la présente analyse comprennent ses critères d’inclusion et d’exclusion explicites limitant les études admissibles aux essais randomisés. taille de l’échantillon suffisamment grande pour détecter des différences cliniquement significatives La taille de l’échantillon, estimée en supposant une efficacité moyenne de l’isoniazide de% et un% de pouvoir pour détecter une différence de ⩽% dans les résultats évalués entre le schéma standard de l’isoniazide et le régime à plusieurs médicaments, il faut au moins des sujets dans chaque groupe. e certaines limites associées aux résultats de la présente analyse, ainsi qu’à leur interprétation La qualité des essais variait considérablement, ce qui pouvait conduire à des biais Il n’y avait que des essais randomisés qui spécifiaient la randomisation cachée, et il y avait seulement des essais dans lesquels les évaluateurs Ces différences de qualité ont été identifiées comme une cause d’hétérogénéité entre les essais uniquement en ce qui concerne le résultat des effets secondaires graves. La durée moyenne du suivi a également varié tout au long des essais, des mois aux mois suivants. taux de tuberculose observés dans l’étude de Hong Kong Il y avait également des différences dans les pourcentages de patients perdus de vue, bien que ce pourcentage ait été inférieur à celui des patients des essais. En outre, des essais ont montré que Le régime médicamenteux était égal ou supérieur chez les patients recevant un traitement de courte durée que chez les patients recevant un traitement standard. La proportion de patients a eu des résultats négatifs de tests cutanés à la tuberculine et non d’anergie; par conséquent, il n’a pas été possible de réaliser une sous-analyse pour évaluer l’efficacité de ces schémas prophylactiques au lieu du traitement de l’infection tuberculeuse latente. Malgré ces lacunes, la charge de la preuve est suffisante pour supposer l’équivalence des deux schémas thérapeutiques. Dans une pratique clinique, les résultats dépendront probablement de l’observance, du coût, de la disponibilité des médicaments et de la prévalence de la pharmacorésistance dans la population. En plus d’une efficacité équivalente à celle de l’isoniazide standard, les schémas thérapeutiques de courte durée de la rifampine et de l’isoniazide une plus grande adhérence, un coût équivalent en raison du nombre réduit de tests de surveillance clinique et hépatique requis, et un bon accès au traitement en raison de l’existence de coformulations commercialisées

Remerciements

Nous remercions Richard Wenzel et Gordon Guyatt pour leurs commentaires sur un avant-projet de cet article Conflits d’intérêts potentiels JE et VV: no conflicts