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Tuberculose à la suite de l’utilisation de l’étanercept, un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale

L’infliximab, facteur de nécrose tumorale Un antagoniste du TNF est associé à la tuberculose tuberculeuse, mais on ne sait pas si ce phénomène est vrai pour tous les antagonistes du TNF Nous avons examiné des cas de TB dus à un autre antagoniste du TNF, l’étanercept, qui ont été signalés aux États-Unis. Administration FDA entre novembre et mars De tels cas sont parfois incomplets et sujets à sous-déclaration Quinze patients ont reçu d’autres médicaments immunosuppresseurs L’intervalle médian entre la première dose d’étanercept et le diagnostic de TB était de mois. Treize patients avaient une TB extrapulmonaire au moment de la Le diagnostic a été fait sur la base des résultats de culture pour les patients, des résultats de biopsie et des expectorations. Il y avait des décès, dont directement attribuable à la TB Le nombre estimé de cas de TB déclarés à la FDA pour chaque année de traitement avec l’étanercept, c’est-à-dire le «taux de déclaration» chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, était de ~ cas / patient-ye Les cliniciens qui envisagent l’étanercept pour les patients atteints de PR devraient être attentifs à la possibilité de survenue de TB, parfois avec une présentation extrapulmonaire inhabituelle. On ignore si l’étanercept augmente le risque de TB au-delà des taux élevés de TB déjà documentés chez les patients atteints de PR.

Etanercept Enbrel; Amgen et Wyeth Pharmaceuticals ont été autorisés aux États-Unis pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la polyarthrite rhumatoïde juvénile et du rhumatisme psoriasique Etanercept est une protéine de fusion constituée de récepteurs p TNF-α solubles liés à un fragment Fc d’immunoglobuline humaine. des inhibiteurs du TNF-α actuellement approuvés pour un usage clinique aux Etats-Unis Il agit comme un récepteur soluble du TNF-α, en compétition avec les récepteurs membranaires du TNF-α et bloquant l’activité biologique de la cytokine Parce que le TNF-α est une cytokine Il a été démontré que ce facteur est essentiel pour une réponse immunitaire efficace contre l’infection mycobactérienne dans les modèles animaux , il est raisonnable de s’attendre à ce que cela soit vrai chez l’homme. De plus, un autre antagoniste du TNF-α, l’infliximab, associée à un risque accru de tuberculose tuberculeuse Compte tenu de l’expérience avec l’infliximab et de la preuve d’un rôle du TNF-α dans la susceptibilité à la tuberculose chez un modèle murin, nous avons examiné les rapports de tuberculose suivant l’étan thérapie d’ercept Nous résumons ici tous les cas de tuberculose suite à l’utilisation d’étanercept qui ont été signalés au système de déclaration d’événements indésirables AERS de la Food and Drug Administration des États-Unis jusqu’en mars

Méthodes

L’AERS reçoit des rapports spontanés d’effets indésirables suspectés de médicaments autorisés aux États-Unis. Les rapports sont soumis principalement par les professionnels de la santé et les consommateurs à la FDA ou aux fabricants pharmaceutiques, qui transmettent ensuite les rapports à la FDA. Le nombre d’événements indésirables signalés à l’AERS sous-estime sans doute le nombre réel d’événements indésirables La base de données du rapport a été revue pour identifier les cas de tuberculose survenant pendant ou après l’utilisation de l’étanercept de la période d’homologation aux États-Unis de novembre à mars Tous les patients recevant de l’étanercept et ayant une tuberculose active ont été inclus dans cette étude. Les effets indésirables ont parfois été incomplets; par conséquent, nous avons contacté le médecin traitant de chaque patient et effectué un suivi standardisé pour vérifier les détails cliniques de l’épisode TB, les méthodes de diagnostic, l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs concomitants, les antécédents d’exposition récente à la tuberculose et les preuves d’infection tuberculeuse latente préexistante. le taux de déclaration de TB chez les patients atteints de PR aux États-Unis ayant reçu un traitement par étanercept, sur la base des rapports soumis à la FDA et des informations du fabricant d’étanercept sur le nombre d’années-patients d’exposition à l’étanercept aux États-Unis. « Taux de déclaration » est défini comme le nombre estimé de cas de tuberculose déclarés à la FDA pour chaque année-personne de traitement par étanercept

Résultats

En avril, un total de déclarations de TB associées à un traitement par étanercept avait été signalé à la FDA de novembre à mars. Nous avons contacté tous les médecins diagnostiqués. Dix-sept cas ont été signalés aux États-Unis,% signalés en Europe et Inde Neuf% des cas ont été diagnostiqués chez,% ont été diagnostiqués pendant et% ont été diagnostiqués pendant les premiers mois de l’âge médian au moment du diagnostic de la TB était de plusieurs années; % des patientes étaient des femmes. Les indications du traitement par étanercept étaient les suivantes: AR, cas%; RA juvénile,%; Arthrite psoriasique, panniculite non indiquée dans la notice du produit et insuffisance cardiaque chronique non indiquée dans la notice du produit, cas% chacun Concomitance avec un traitement par étanercept, patients recevant des corticostéroïdes, méthotrexate ou les deux Intervalle médian entre l’instauration du traitement par étanercept et le diagnostic de la TB était la gamme de mois, – mois chiffre Les caractéristiques des cas pulmonaires et extrapulmonaires sont montrées dans le tableau

Table View largeTélécharger la diapositiveRésumé des caractéristiques démographiques et cliniques des patients atteints de tuberculose Tuberculose après traitement par étanerceptTable View largeTélécharger la diapositiveRésumé des caractéristiques démographiques et cliniques des patients atteints de tuberculose Tuberculose après traitement par étanercept

Figure View largeTélécharger slideTime au diagnostic de tuberculose TB par rapport au nombre de cas de tuberculose après le début du traitement par étanerceptFigure View largeTélécharger slideTime au diagnostic de tuberculose TB par rapport au nombre de cas de tuberculose après le début de l’étanerceptEleven% des patients présentant une manifestation clinique TB exclusivement, mais% ont reçu les diagnostics suivants de maladie extrapulmonaire: patients atteints de maladies disséminées, patients atteints de lymphadénite tuberculeuse, y compris avec scrofule, et pleurale, articulaire dans la même articulation touchée par la polyarthrite rhumatoïde, la colonne vertébrale, méningée et péritonéale a été faite sur la base de cultures positives de Mycobacterium tuberculosis dans les cas%, bacilles acido-résistants échantillons de biopsies AFB-positifs dans les cas% et frottis d’expectoration AFB-positifs dans les cas% Deux décès sont survenus parmi les patients, dont à la méningite tuberculeuseSeventeen cas de Des cas de TB ont été rapportés à la FDA Selon les données fournies par le fabricant d’étanercept, les patients ont été traités par l’étanercept aux Etats-Unis entre novembre et mai, avec une estimation du nombre d’années-patients d’exposition. Amgen et Wyeth Pharmaceuticals, communication personnelle Sur la base de ces données, le taux de déclaration de TB chez les patients atteints de PR aux États-Unis sous étanercept est de ~ cas / patient-années d’exposition.

Discussion

Les rapports de tuberculose entre les receveurs d’infliximab et d’étanercept après la commercialisation initiale de ces agents ont entraîné des changements dans les étiquettes des produits, de sorte que les risques potentiels pourraient être communiqués aux professionnels de la santé et aux patients. Dans le cas de l’infliximab, un avertissement encadré a été ajouté à l’étiquette sur la base des cas de TB observés dans les essais cliniques impliquant des patients atteints de PR et de maladie de Crohn, qui ont entraîné la mort. ; un taux de déclaration de tuberculose plusieurs fois supérieur à l’incidence aux États-Unis; apparition de la tuberculose qui survient généralement entre un et quelques mois après le début de l’infliximab, ce qui est compatible avec la possibilité de réactivation de l’infection tuberculeuse latente; Pour l’etanercept, un avertissement a été ajouté à l’étiquette sur la base d’un taux de déclaration de TB similaire à celui de la population générale des États-Unis et des cas de TB chez les patients présentant d’autres risques. Facteurs de TB Aucun cas de TB n’a été retrouvé dans les essais cliniques de patients atteints de PR aux États-Unis et en Europe. Un seul cas de tuberculose a été signalé chez un patient européen participant à un essai clinique de traitement de l’insuffisance cardiaque congestive Récemment, un troisième agent anti-TNF, l’adalimumab, a reçu l’approbation de la FDA pour le traitement de la PR. Il s’agit d’un anticorps monoclonal anti-TNF, tout comme l’infliximab Dans les essais cliniques d’adalimumab, des cas de TB ont été observés. Sur la base de ces cas de tuberculose, un avertissement encadré a été ajouté à l’étiquette de l’adalimumab Il est possible que la proportion élevée de TB extrapulmonaire et disséminée parmi les receveurs d’étanercept puisse être associée à une insuffisance compartimentale. Comparaison du rôle du TNF-α dans le contrôle endogène de l’infection mycobactérienne humaine par l’antagonisme du TNF-α des bacilles mycobactériens viables par les granulomes [6] Les souris ont montré que le rôle du TNF-α dans le contrôle endogène des infections mycobactériennes humaines n’était pas complètement élucidé. avec un gène déficient pour le TNF-α infecté par Mycobacterium avium-intracellulare, un dérèglement des interactions lymphocytes T-macrophages entraîne une formation retardée du granulome De même, il a été démontré que l’expression TNF-α des molécules d’adhésion est essentielle pour le recrutement de cellules mononucléées dans la formation de granulomes bactéricides associés à la vaccination bacille Calmette-Guérin Un effet direct du blocage de la production de TNF-α a également été démontré: l’inhibition du TNF-α par des anticorps monoclonaux chez des souris mort durée moyenne de survie, jours, par rapport aux souris témoins dans lesquelles la production de TNF-α n’était pas bloquée durée moyenne de survie , & gt; En outre, la numération des AFB dans la rate, le foie et les poumons était plus élevée chez les souris neutralisées par le TNF-α que chez les souris témoins car de nombreux patients commencent un traitement immunosuppresseur pouvant donner des résultats faussement négatifs de la tuberculine. Les tests cutanés avant le début du traitement par l’étanercept ou l’infliximab, les soins primaires et les professionnels de santé spécialisés qui diagnostiquent et traitent les maladies liées à ces médicaments devraient conduire des tests ciblés et des traitements contre les infections tuberculeuses latentes, conformément aux directives actuelles. Contrôle et prévention des maladies Critères CDC pour un résultat positif au test cutané tuberculinique chez les personnes recevant un traitement immunosuppresseur, soit l’équivalent de ⩾ mg / jour de prednisone pendant ⩾ mois est une induration de diamètre ⩾ mm Au moment de la rédaction, l’emballage insert for etanercept suggère une surveillance étroite et l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tuberculose nouvellement Nous avons récemment examiné la question de la TB et de l’étanercept lors d’une réunion du comité consultatif de la FDA et aucune nouvelle action pour le dépistage de la tuberculose n’a été formellement proposée. Etanercept est un immunosuppresseur et la décision clinique de dépister les patients recevant l’étanercept Par exemple, les Afro-Américains, les Américains d’origine hispanique, les personnes nées à l’étranger provenant de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée et les personnes ayant des antécédents d’exposition à la tuberculose doivent être examinées au cas par cas. sont exposés à un risque accru de tuberculose La notice de l’infliximab, qui est également un immunosuppresseur, contient un avertissement encadré indiquant que les patients doivent être évalués et traités pour une infection tuberculeuse latente avant le début du traitement . La tuberculose associée à l’étanercept a été signalée à la FDA Bien que biologiquement plausible, un rôle causal de l’étanercept dans ces cas de tuberculose n’a pas été établi par notre étude. Si l’on considère le traitement par l’étanercept chez les patients atteints de PR, il convient d’examiner attentivement les instructions figurant dans l’encart contenant l’étanercept et les recommandations du CDC concernant le dépistage de la tuberculose.

Remerciements

Nous sommes redevables au Dr Michael Iademarco du CDC pour son examen attentif du manuscrit et pour ses commentaires constructifs. Conflit d’intérêt JAB a participé en tant qu’investigateur de site aux essais cliniques d’étanercept AKM, TRC, AMM, JNS et MMB: No conflict