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Un héritage dans la médecine du siècle: Robert Allan Phillips et l’apprivoisement du choléra

L’héritage du capitaine Robert Allan Phillips – était d’établir des méthodes efficaces de réhydratation pour le traitement du choléra. En tant que lieutenant de marine à l’Institut Rockefeller pour la recherche médicale de New York, New York pendant la Seconde Guerre mondiale, Phillips a développé une méthode sur le terrain. l’évaluation rapide de la perte de liquide chez les militaires blessés Après la guerre, il a défendu la création de l’Unité de recherche médicale navale des États-Unis NAMRU-Le Caire; et NAMRU-Taipei; À la tête des deux unités, Phillips a entrepris des études sur le choléra pendant l’épidémie de choléra égyptienne et les a amenées à maturité à NAMRU, en élucidant les dérangements physiopathologiques induits par le choléra et en développant des méthodes très efficaces de réhydratation intraveineuse. a été réalisée à la fin du développement de la thérapie de réhydratation orale à base de glucose, une percée monumentale à laquelle de nombreux autres chercheurs ont apporté des contributions vitales. Ces progrès simples ont été intégrés dans la pratique médicale quotidienne à travers le monde.

La vraie richesse d’une personne est le bien qu’elle fait dans le monde – MuhammadIl est un commentaire curieux sur la nature humaine que les ravages de la guerre favorisent souvent des avancées majeures dans la science et la pratique médicales. Le tumulte de la Seconde Guerre mondiale ouvre la voie à une réalisation majeure de la médecine du siècle: le développement de la thérapie de réhydratation par voie intraveineuse et orale pour le choléra et les maladies diarrhéiques connexes Le capitaine Robert Allan Phillips, grâce à la brillance, la préparation et la sérendipité, est devenu une figure centrale de ce triomphe de la santé publique.

Les premières années

Robert Allan Phillips est né à Clear Lake, Iowa, en juillet. Son père et son oncle étaient partenaires dans l’une des rares pratiques médicales de la région, exploitant une clinique et un petit hôpital adjacent à la maison d’enfance de Phillips. volontaire pour le devoir en Europe en tant qu’officier du corps médical de l’armée Il a servi pendant des années en tant que maire de Clear Lake Jeune studieux, Phillips a reçu son baccalauréat en sciences de l’Université d’État de Iowa Iowa City, avant d’être diplômé de la Washington University School Pendant les années que Phillips a passé à St Louis, qui comprenait un stage chirurgical d’un an à l’hôpital Barnes, il a publié son premier article scientifique sur l’effet de l’ergostérol sur la coagulation du sang Phillips a reçu un prix national de recherche Il a rejoint le département de physiologie, dirigé par l’éminent président Walter B Cannon, et s’est engagé dans le département de physiologie de la Harvard Medical School à Boston. Il a ensuite suivi une formation chirurgicale à la faculté de médecine de l’Université de Yale à New Haven, CT, avant de devenir professeur de physiologie à l’Université Stanford de Stanford, en Californie. De à, il a été professeur adjoint à la faculté de médecine de l’Université de Stanford. en physiologie au Cornell Medical College de New York, NY Travaillant dans ces institutions, et influencé par les meilleurs physiologistes de son époque, Phillips a développé une réputation d’expérimentateur prudent et novateur.

Service de la Seconde Guerre mondiale

Alors que les États-Unis préparaient la Seconde Guerre mondiale, le Dr Phillips fut nommé lieutenant dans la Réserve navale américaine en août. En décembre, il fut affecté à l’Institut Rockefeller pour la recherche médicale à New York, où il rejoignit le laboratoire de Donald D Van. Slyke, un leader renommé en chimie clinique dont le laboratoire effectuerait des recherches sur les chocs et les substituts sanguins.Van Slyke a chargé Phillips de développer une méthode déployable de mesure de la densité du sang et du plasma, car les méthodes établies étaient impraticables sur le terrain [ ] Phillips a découvert que les solutions de sulfate de cuivre fonctionnaient très bien pour cette application, et il a développé des méthodes pour calculer divers indices sanguins et estimer les déficits liquidiens intravasculaires sur la base des changements dans la densité du sang connu sous le nom de test Phillips-Van Slyke, a été adopté par les services armés américains et britanniques et s’est avéré inestimable dans le domaine m L’épreuve a été adaptée par la Croix-Rouge et, pendant de nombreuses années, a servi de méthode de choix pour le dépistage des taux d’hémoglobine chez les donneurs de sang potentiels .

Le test de sulfate de cuivre montré ici a été emballé pour une utilisation sur le terrain pendant la Seconde Guerre mondiale adapté de Le test a été largement adopté par les services armés américains et britanniques pour l’évaluation des déficits liquidiens intravasculaires chez les combattants blessés pendant la guerre, Robert Allan Phillips l’utilisa plus tard dans ses études sur le choléra. La densité sanguine ou plasmatique est déterminée en libérant des gouttes de liquide dans une série graduée de solutions de sulfate de cuivre couvrant une gamme définie de pesanteurs spécifiques. Le test de sulfate de cuivre montré ici a été emballé pour une utilisation sur le terrain pendant la Seconde Guerre mondiale adapté de Le test a été largement adopté par les États-Unis et les services armés britanniques pour l’évaluation des déficits liquidiens intravasculaires chez les combattants blessés pendant la guerre, et il a ensuite été utilisé par Robert Allan Phillips dans ses études sur le choléra La densité sanguine ou plasmatique est déterminée en libérant des gouttes de liquide dans une série graduée de solutions de sulfate de cuivre couvrant une gamme définie de poids spécifiques. La densité du fluide corporel est équivalente à celle de la solution dans laquelle Il a été détaillé à l’unité des Etats-Unis d’Amérique Typhus Commission du Caire, Egypte, dont la mission était d’effectuer des recherches et de développer des mesures de lutte contre la fièvre typhoïde, une grave Au Caire, Phillips a amélioré les capacités de chimie clinique au laboratoire de la Commission et a mené des études biochimiques et physiologiques sur des patients atteints de typhus dans le service de recherche de l’unité à l’hôpital de la fièvre Abbassia au Caire. le camp de concentration nouvellement libéré à Dachau, en Allemagne, où les conditions horribles ont favorisé la propagation de Il a établi un laboratoire à Dachau pour soutenir les soins cliniques des personnes atteintes de typhus Phillips a été profondément affecté par ces affectations outre-mer. D’un point de vue militaire, il a reconnu l’importance de telles possibilités pour l’étude des maladies in situ. peut menacer les combattants En outre, il a réalisé avec acuité la valeur plus large de la coopération scientifique internationale

Création de l’unité de recherche médicale navale Namru- et première rencontre avec le choléra

Santé, Phillips est retourné à Washington, DC, où il a persuadé l’US Navy à assumer cette charge. La US Navy, le gouvernement égyptien et la Commission américaine Typhus ont rapidement conclu un arrangement selon lequel US NAMRU- a été établi et occupé les installations de la Commission. Phillips avait démissionné de sa commission de la Navy et avait brièvement servi comme chef de physiologie à l’Institut AI DuPont à Wilmington, Delaware, pour être rappelé de service avec une commission de la Marine régulière et des ordres pour prendre le commandement de la NAMRU en juin. à utiliser ses connaissances de la science et de l’administration, le lancement de NAMRU juste après la guerre a testé le courage politique du commandant Phillips Il a dû consolider le soutien du Bureau de médecine et de chirurgie BUMED face à de nombreuses autres priorités militaires La ratification du gouvernement égyptien d’un accord final concernant NAMRU- a été retardée par des problèmes plus importants, dont le moindre n’était pas l’expression du soutien des États-Unis La politique palestinienne qui a précédé la création d’Israël Phillips a géré les événements durant les premiers mois de son mandat et a dissipé les doutes des deux côtés quant aux mérites de cette nouvelle entreprise de recherche coopérative et a modifié inexorablement sa propre voie scientifique. le sous-continent indien, avait établi un règne de terreur plus envahissant dans les pandémies successives qui se propageaient à travers le monde à partir du début du siècle L’Egypte avait été frappée par plusieurs grandes épidémies; la dernière épidémie de choléra sérieuse survenue et revendiquée, vit dans & lt; mois Dans, les concepts prédominants concernant la pathogenèse et le traitement du choléra étaient erronés, et les taux de létalité chez les personnes atteintes de choléra gravis dépassaient généralement%. Remarquablement études perspicaces par O’Shaughnessy , Latta , et d’autres ont présagé l’efficacité L’acceptation de ces découvertes et leur développement ultérieur ont été longtemps bloquées par des concepts erronés du processus de la maladie. Comme suggéré par Cosnett [, p], «l’idée était bien en avance sur les connaissances contemporaines de la chimie physiologique et de la microbiologie. « Quand une épidémie de choléra s’est produite en Egypte en septembre, on ne pouvait pas en dire autant. Commandant Phillips se préparait sans le savoir à cette rencontre fortuite pendant la plus grande partie de sa vie professionnelle. L’apparition du choléra en Basse-Égypte a surpris le pays. zones touchées, le ministère de la Santé espérait enrayer l’épidémie par une vaccination de masse Vaccin contre le choléra par voie parentérale Disposant d’un stock de vaccins très limité, le Ministère s’est tourné vers NAMRU pour obtenir de l’aide Phillips a rapidement orchestré un transport massif de vaccins depuis les États-Unis et NAMRU a aidé le gouvernement égyptien à vacciner. de partout dans le monde, coordonné par l’Organisation mondiale de la santé Malgré les efforts du gouvernement égyptien pour combattre l’épidémie, il a causé quelques cas de choléra et de décès au cours des mois suivants; Le commandant Phillips a rapidement improvisé une étude clinique sur le choléra. Sous sa direction, une équipe de personnel de la Marine et du personnel hospitalier égyptien a entrepris l’étude et le traitement d’une série de cas de choléra. Des analyses ont indiqué que les selles de ces patients atteints de choléra étaient isotoniques avec du sang et contenaient un excès de bicarbonate qui expliquait l’acidose parfois profonde, mais avait des quantités minimales de protéines . La perfusion intraveineuse de solution saline isotonique additionnée de potassium a été réalisée avec la méthode manométrique Van Slyke pour mesurer les taux sériques de dioxyde de carbone. Les déficits de base ont été calculés et corrigés par perfusion intraveineuse périodique d’une solution concentrée. de bicarbonate de sodium qui a été concocté à partir de fournitures locales sur la base de la physique du son les principes biologiques et les analyses biochimiques de base, Phillips et ses collègues ont sauvé tout sauf les patients étudiés; les patients décédés avaient été admis in extremis Bien qu’il s’agisse d’une petite série, le taux de mortalité en cas de maladie grave était extraordinaire même en comparaison avec les résultats obtenus par traitement avec des perfusions salines hypertoniques, comme décrit plus tôt dans le siècle En Égypte, l’Égypte a décerné au Commandant Phillips la médaille égyptienne du Choléra d’Or pour ses actions. L’élévation consécutive de la position publique de la jeune NAMRU a incité l’Egypte à reconnaître officiellement NAMRU en juin, un an après l’arrivée de Phillips. les observations de l’ancien général de la Navy, le contre-amiral Clifford Swanson, lors de sa visite en octobre, l’ont convaincu de la valeur du commandement pour les États-Unis

Vue en grand formatDispositif au chevet d’un patient atteint de choléra à l’hôpital Abbassia Fever du Caire, de gauche à droite, l’infirmier en chef de l’unité de recherche de l’Unité de recherche médicale navale, Emam Effendi; Le contre-amiral général de chirurgien de marine Navord Swanson; Lieutenant grade junior Moulton Johnson; et le commandant Robert A Phillips, photographie officielle de l’US Navy; aimablement fourni par Charles KnightFigure View largeTélécharger une diapositive Au chevet d’un patient atteint de choléra à l’hôpital Abbassia Fever au Caire, de gauche à droite, l’infirmier en chef de l’unité de recherche de l’Unité de recherche médicale navale, Emam Effendi; Le contre-amiral général de chirurgien de marine Navord Swanson; Lieutenant grade junior Moulton Johnson; et le commandant Robert A Phillips, photographie officielle de l’US Navy; aimablement fourni par Charles KnightHaving a établi NAMRU- sur une base solide, commandant Phillips est retourné à BUMED à Washington, DC, Malheureusement, les résultats de ses études ont eu peu d’impact immédiat sur le traitement du choléra sur le sous-continent indien, où l’activité de la maladie La publication de son travail dans le cadre d’un symposium dans une revue locale semble avoir contribué à la rareté de l’attention internationale

Recommissioning de Namru- à Taipei et l’avènement de la septième pandémie de choléra

À Washington DC, Phillips s’engage dans la gestion de la recherche médicale de la Navy. Encouragé par le succès de NAMRU, il cherche un autre endroit stratégique où la recherche médicale de la Marine pourrait s’étendre. Quelques visites à Taipei, Taiwan, le convainquent NAMRU a été initialement commandée à l’Institut Rockefeller pendant la Seconde Guerre mondiale, sous la direction du capitaine Thomas Rivers, a été déployée vers le Pacifique pendant la dernière partie de la guerre, et a été désactivée en juin . Un précédent historique, BUMED a élaboré des plans pour recommencer NAMRU- à Taipei Après qu’un accord ait été conclu avec le gouvernement taiwanais, le capitaine Phillips a signalé comme le premier commandant de NAMRU-Taipei, un poste qu’il a occupé pendant les années suivantes. Bangkok, en Thaïlande, pour la première fois en une décennie, l’unité a réagi adroitement à l’appel du gouvernement taïwanais en faveur d’une épidémie de choléra classique. En raison de l’apparition du choléra El Tor en provenance de Sulawesi, en Indonésie, en annonçant la septième pandémie, le choléra est devenu une pièce maîtresse du programme de recherche de la NAMRU. et leurs collègues ont admis que, bien que leurs études aient partiellement clarifié l’état pathologique associé au choléra, « le développement de cet état n’a pas été étudié, et jusqu’à ce que le processus de la maladie, par opposition à l’état pathologique, ne soit pas compris ». ] À cette tâche, Phillips s’est mis à travailler avec son équipe de recherche assemblée, qui a été surnommée «l’ordre du coussin perforé», en référence au camp d’armée adapté par Raymond Watten pour simplifier la gestion des personnes avec le choléra purgatoire. Au cours des années suivantes, des pays de l’Extrême-Orient dont les populations frappées par le choléra ont fait appel à la NAMRU pour obtenir une aide, ont évolué vers une réponse systématisée tendinopathies (tendinites). Une équipe de recherche mobile a transporté tout l’équipement et le matériel nécessaires dans la zone touchée par le transport militaire. L’équipe a rapidement endoctriné les soignants locaux pour un traitement adéquat du choléra. L’équipe NAMRU a ensuite obtenu la permission d’établir un service de recherche. programme plus large de recherche sur le choléra

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveLe lit de choléra Watten, dont la conception a été improvisée à partir d’un lit d’armée standard par Raymond Watten en, fournit un moyen simple de recueillir et de mesurer toute l’illustration officielle de la sortie de selles de l’US Navy; aimablement fourni par Charles KnightFigure View largeTélécharger la diapositiveLe lit de choléra de Watten, dont le design a été improvisé à partir d’un lit d’armée standard par Raymond Watten dans, fournit un moyen simple de rassembler et mesurer toute l’illustration officielle de sortie de selle de l’US Navy; aimablement fourni par Charles Knight

Les années et les destinations des nombreuses missions de recherche, de formation et de conseil sur le choléra menées par l’Unité de recherche médicale navale – des scientifiques médicaux dans toute l’Extrême-Orient pendant la décennie. L’équipe de Phillips, dont Raymond Watten, Francis Morgan, Quentin Blackwell, Boonam Vanikiati et d’autres, ont réalisé des études d’équilibre complet. des patients atteints de choléra, mesurant le volume et la teneur en électrolytes de tous les extrants et intrants au cours de la maladie, tout en proscrivant la prise orale pendant la première période de traitement Phillips avait voulu le faire au Caire, mais il a été dissuadé par un personnel hésitant boire des patients Une compréhension précise et dynamique de la dérange physiologique Sur la base de ces études, le groupe de Phillips a affiné son approche factuelle de la gestion des fluides en collaboration avec l’équipe NAMRU de Chulalongkorn en , Eugene Gangarosa de l’Institut de recherche Walter Reed armée Washington, DC a observé l’aspect histologique normal des échantillons de biopsie de capsule intestinale obtenus auprès de patients atteints de choléra , et Robert Gordon des États-Unis National Institutes of Health Bethesda, MD a confirmé l’intégrité de la muqueuse intestinale en démontrant l’imperméabilité intestinale aux grandes molécules Ces études réfutent de façon convaincante la vision de longue date promue par Virchow que la dénudation de l’épithélium intestinal était la principale caractéristique de la pathologie cholérique Pris avec la pénurie de protéines dans les selles cholériques et la récupération rapide et spectaculaire de patients correctement réanimés, ces résultats suggèrent En effet, la même année, De et Dutta ont démontré que Vibrio cholerae élaborait une entérotoxine capable de provoquer de telles sécrétions intestinales chez le lapin; la puissante toxine cholérique a été purifiée une décennie plus tard par Richard Finkelstein En octobre et pendant plusieurs années, des épidémies annuelles de choléra El Tor se sont produites aux Philippines, obligeant la NAMRU à établir un avant-poste à l’hôpital San Lazaro à Manille. Les méthodes employées par la marine se sont avérées très efficaces dans ce contexte, et une simplification plus poussée de ces procédures a été développée Phillips a cependant réalisé que la réhydratation intraveineuse était impraticable pour une application massive en raison de son coût et de sa dépendance à l’hospitalisation. Quentin Blackwell et d’autres, il a entrepris des études de remplacement des liquides par voie orale en juin. Les mêmes techniques d’équilibre méticuleux ont permis d’évaluer l’eau et les ions après administration orale de liquides de composition électrolytique et de tonicité différentes. avec le choléra que le glucose par voie orale stimulé l’absorption de sodium Ces résultats ont montré que le glucose améliore le transport intestinal du sodium et de l’eau , bien que Phillips ait prétendu n’avoir aucune connaissance préalable de ces études séminales lorsqu’il a initié cette ligne de recherche clinique . Phillips a déclaré: «Nous avons d’autres preuves qui suggèrent que l’incorporation de glucose dans une solution buvable permet de développer un traitement oral qui, dans le cas moyen, pourrait complètement éliminer les besoins en liquides intraveineux» [ , p] In, Phillips et Craig Wallace ont entrepris un essai clinique pour évaluer l’efficacité de la réhydratation orale avec des solutions d’électrolytes de glucose CK Wallace, communication personnelle Uncharacteristically, Phillips a insisté pour faire l’étude sans support de laboratoire comme preuve de sa simplicité. solution buvable à forte concentration de sodium additionnée de glucose, le long de Poursuite de l’administration de liquides intraveineux pour assurer une hydratation adéquate L’absorption orale de sodium et d’eau a été démontrée; cependant, à l’alarme des investigateurs, des patients qui recevaient ce traitement sont morts d’oedème pulmonaire rétrospectivement, il est apparu que la combinaison de fluides oraux et intraveineux était excessive dans certains cas, provoquant une surcharge circulatoire et une insuffisance cardiaque congestive En dépit de son propre scepticisme, il vit son concept thérapeutique de cocktail oral réalisé plusieurs années plus tard, en grande partie parce que ceux qui l’entouraient avaient une croyance soutenue dans le cadre scientifique que lui et d’autres avaient avancé.

L’Organisation du Traité du Pakistan et de l’Asie du Sud-Est Laboratoire de recherche de Seato sur le choléra et thérapie de réhydratation orale pour le choléra

Avocat de la coopération internationale dans la recherche sur le choléra, Phillips a été nommé successeur de Fred Soper et Abram Benenson comme troisième directeur du laboratoire de recherche sur le choléra PS-CRL Pakistan-SEATO à Dacca, dans l’est du Pakistan, à sa retraite de la Marine à Established in Alors que le choléra commençait à capter l’intérêt grandissant des Etats-Unis et de la communauté internationale, le PS-CRL est devenu un centre important pour la recherche sur le choléra. Il a été réorganisé en Centre international de recherche sur les maladies diarrhéiques. L’ICDDR, B, a été reconnu comme un centre reconnu pour l’étude des maladies diarrhéiques, de la nutrition et de la démographie . Le travail le plus important qui a résulté du PS-CRL sous la direction de Phillips était le développement de la science. base et application de la thérapie de réhydratation orale à base de glucose pour le choléra Ce travail comprenait le premier essai clinique réussi rapporté par David Nalin, R ichard Cash, Rafiqul Islam, Majid Molla et Phillips , qui ont démontré qu’une solution orale de glucose et d’électrolytes, lorsqu’elle est régulée pour compenser les pertes liquidiennes, a grandement réduit les besoins en fluides intraveineux dans les premières phases du choléra. Nathaniel Pierce et ses collègues du Centre international de recherche et de formation médicale de l’Université Johns Hopkins à Calcutta, en Inde, ont mené un programme de recherche complémentaire , impulsés par leurs succès parallèles, les chercheurs des deux centres ont entrepris des essais démontrant thérapie de réhydratation orale dans les zones rurales surmontée d’une preuve solide de son efficacité chez les réfugiés cholériques qui fuyaient la guerre au Bangladesh Bien que la confiance de Phillips dans les perspectives de la réhydratation orale à base de glucose ait été si profondément ébranlée Essai philippin qu’il a apparemment ralenti la progression des premiers essais sur le terrain au PS-CRL, la p Des recherches ultérieures approfondies sur le choléra et d’autres maladies diarrhéiques déshydratantes et initiatives politiques ont établi que la thérapie de réhydratation orale à base de glucose est la pierre angulaire du traitement du choléra et des maladies apparentées, avec une thérapie intraveineuse réservée aux plus Phillips a pris sa retraite en tant que directeur du PS-CRL à l’âge de ans et est retourné à Taipei, où sa famille a continué à vivre pendant son mandat à Dacca Il est resté actif dans la recherche, bien que ses années les plus productives aient passé. et il est mort en septembre

La perspective

Pour son développement de la méthode au sulfate de cuivre et, plus tard, son travail de choléra historique, Phillips a reçu de nombreuses décorations. Il est devenu le seul officier militaire de carrière à recevoir le Prix de recherche médicale Albert Lasker, prix médical prééminent de la nation. »[, p] Vingt-cinq ans après sa mort, l’impact du Dr Phillips sur la recherche médicale militaire demeure évident. L’US Navy maintient des laboratoires au Caire; Jakarta, Indonésie l’emplacement actuel de NAMRU-; La mission de ces laboratoires demeure l’étude et le contrôle des maladies infectieuses d’importance régionale Personne n’a été plus directement responsable de l’établissement de ce réseau que Phillips, dont la vision de la coopération scientifique internationale a contribué à faire avancer la cause de la médecine militaire et générale. Pendant sa carrière, Phillips a été le mentor d’une génération de scientifiques médicaux militaires et civils, dont beaucoup ont apporté d’importantes contributions à l’avancement des connaissances sur les maladies diarrhéiques et les domaines connexes. À la fin du siècle, on peut évaluer avec Réalisations spécifiques du Capitaine Phillips dans la recherche sur le choléra Les avancées fulgurantes en médecine au cours du siècle dernier allaient de la consolidation de la théorie des germes à l’aube de la médecine génomique, mais peu d’avancées ont eu un impact aussi profond sur la santé publique. et ses collègues Aujourd’hui, orales et La thérapie par réhydratation intraveineuse a réduit le taux de mortalité associé au choléra accompagné d’une déshydratation sévère et d’un choc à <%>, et continue d’être le pilier de la thérapie pour de tels patients. , la thérapie de réhydratation orale est responsable de sauver la vie de millions d’enfants chaque année qui, autrement, mourraient de diarrhée et de déshydratation, indépendamment de l’étiologie

Remerciements

Je remercie Scott Halstead et Stephen Hoffman d’avoir inspiré cet article et d’avoir révisé le manuscrit Robert Joy a fourni une critique historique précieuse Franca Zaretzky a apporté une contribution éditoriale experte Charles Knight est reconnu pour la contribution de photographies originales et d’autres documents documents: Craig Wallace, Raymond Watten, Richard Finkelstein, Ada K Thompson et Stephen Richardson Hope et Robin Phillips m’ont également fourni une riche source de documents provenant de leurs collections personnelles et de leurs souvenirs