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Vaccins combinés: évaluation de la sécurité post-homologation

Le succès des immunisations dans la quasi-élimination de nombreuses maladies évitables par la vaccination a accru la nécessité d’étudier les risques associés aux vaccins, combinés ou non. Les limites bien connues associées aux essais préalables à la prélèvements ont fait espérer que les études post- Cet article examine les mesures qui ont été ou devraient être prises pour répondre à cette attente: établissement de centres d’évaluation clinique de la sécurité vaccinale, normalisation des définitions des cas d’effets indésirables vaccinaux, utilisation de l’Initiative des normes d’identification des vaccins pour améliorer l’exactitude et l’efficacité des registres de vaccination transfert, intégration de la surveillance de la sécurité vaccinale dans les registres d’immunisation, établissement et élargissement du projet Vaccine Safety Datalink, utilisation d’outils analytiques innovants pour une meilleure détection des signaux et mise en œuvre de diverses méthodes pour contrecarrer les contre-indications. l’infrastructure à un niveau correspondant aux investissements dans la mise au point de vaccins, pouvons-nous espérer conserver la confiance du public dans la vaccination?

La nécessité d’une surveillance post-vaccination bien organisée et adéquatement financée pour l’innocuité et l’efficacité des vaccins combinés a été un thème abordé par plusieurs intervenants lors de l’atelier sur les vaccins combinés et l’administration simultanée en plusieurs étapes. Le retrait récent du vaccin antirotavirus après la découverte d’une association entre le vaccin et l’intussusception suggère que les questions de sécurité sont devenues prépondérantes dans l’introduction de tout nouveau vaccin antirotavirus. Vaccin, combinaison ou autre Comme cela a été le cas dans le débat sur les aliments génétiquement modifiés, certains pays mettent de plus en plus l’accent sur la preuve, plutôt que sur l’hypothèse, qu’aucun problème n’est associé à un vaccin

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveCompilation de nouveaux défis en matière de communication sur l’innocuité des vaccins ACIP, Comité consultatif sur les pratiques d’immunisation; VHB, vaccin contre l’hépatite B; IL, Illinois; MA, Massachusetts; NEJM, New England Journal of Medicine; NH, New Hampshire; NVIC, Centre national d’information sur les vaccins; SV, virus simien; VICP, Programme national d’indemnisation des blessures vaccinalesFigure Vue largeTélécharger la diapositiveCompilation de nouveaux défis en matière de communication sur l’innocuité des vaccins ACIP, Comité consultatif sur les pratiques d’immunisation; VHB, vaccin contre l’hépatite B; IL, Illinois; MA, Massachusetts; NEJM, New England Journal of Medicine; NH, New Hampshire; NVIC, Centre national d’information sur les vaccins; SV, virus simien; VICP, Programme National de Compensation des Blessures Vaccins continuent à représenter une bonne solution aux inquiétudes des parents que leurs bébés deviendront des pelotes à mesure que le nombre de vaccinations recommandées augmente Dans les pays moins développés, réduire le nombre d’injections est la clé pour réduire la transmission Étant donné les limites bien connues associées aux essais préalables à la prélèvements qui résultent de la taille de l’échantillon, de la durée du suivi et de l’hétérogénéité de la population, comment pouvons-nous espérer que des études post- vaccins combinés Les études scientifiques sur la sécurité des vaccins doivent recueillir des données pour chaque sujet présence ou absence de vaccination, présence ou absence d’événements indésirables qui permettent la catégorisation des cellules dans un tableau × figure Cet article présente différentes stratégies et changements nécessaires pour améliorer les données la collecte et les liens des différentes cellules du numérateur personnes ayant des événements indésirables d’intérêt; cellules a et c dans la figure et dénominateur total des personnes vaccinées ou non vaccinées; toutes les cellules dans la figure de ce tableau pour les vaccins combinés afin que nous puissions améliorer notre compréhension de la sécurité de ces vaccins

Figure View largeTélécharger la diapositive × Tableau nécessaire à l’analyse de la causalité entre vaccination et événement indésirable Les données peuvent être recueillies de manière non biaisée via un essai clinique ou une étude épidémiologique. La causalité peut être déduite si le taux d’incidence de la maladie chez les sujets vaccinés a / [ab] est plus grand que chez les sujets non vaccinés c / [cd] Les rapports aux systèmes de surveillance passive, tels que le VAERS, ne représentent que des données dans une seule cellule d’une telle cellule a et, par conséquent, Les autres moyens d’établir un lien sont un résultat de laboratoire unique, par exemple, l’isolement de la souche du virus vaccinal d’un site corporel habituellement stérile ou par un syndrome clinique unique, par exemple, l’apparition d’anaphylaxie peu de temps après la vaccination. Tableau nécessaire pour l’analyse de la causalité entre la vaccination et un événement indésirable Les données pourraient être recueillies dans un unbias Manière de procéder par un essai clinique ou une étude épidémiologique La causalité peut être déduite si le taux d’incidence de la maladie ou du syndrome chez les sujets vaccinés a / [ab] est supérieur à celui des sujets non vaccinés c / [cd] tels que le VAERS, ne représentent que les données dans une seule cellule d’une telle cellule et, par conséquent, sont généralement inadéquats pour l’évaluation de la causalité. D’autres façons d’établir un lien sont via un résultat de laboratoire unique, par exemple, isolement du vaccin souche de virus provenant d’un site corporel habituellement stérile ou par un syndrome clinique unique, par exemple, apparition d’anaphylaxie peu de temps après la vaccination

Études sur l’innocuité des vaccins avant la prolongation

Idéalement, nous aimerions apprendre autant que possible sur la sécurité des vaccins combinés avant leur homologation. Dans le paradigme traditionnel des essais de pré-dilution de phase I-III, plusieurs améliorations sont possibles pour améliorer la compréhension de la sécurité. Contrairement à l’efficacité vaccinale, qui peut être mesurée par l’examen du taux d’incidence différentiel d’un seul résultat avec sa définition de cas, la maladie évitable par la vaccination, la sécurité ne peut pas être mesurée directement La sécurité peut seulement être déduite Jusqu’à présent, l’absence de définitions de cas standard pour les événements indésirables vaccinaux a empêché la comparaison des données sur l’innocuité des vaccins à travers les essais cliniques – même à travers le vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche acellulaire DTPa procès Sur la base d’une proposition faite lors d’une récente conférence à Brighton , Angleterre, un groupe de volontaires a organisé la Brighton Collaboration, sur le modèle de la Collaboration Cochrane pour la médecine factuelle, afin de normaliser les définitions de cas et les protocoles d’évaluation liés à la sécurité vaccinale. […] Deux coordinateurs aux États-Unis et en Suisse Groupes de travail formés pour les premiers événements indésirables à étudier La Brighton Collaboration vise à créer un total de – définitions normalisées à utiliser dans les essais vaccinaux et dans la surveillance post-commercialisation à l’échelle mondiale http://www.brightoncollaboration.org/ Un autre domaine d’amélioration potentielle des essais pré-licence est la dotation Parce que les épidémiologistes des maladies infectieuses ont eu le plus grand intérêt à développer de nouveaux vaccins, historiquement les épidémiologistes qui siègent à la plupart de ces conseils et comités sont issus de ce groupe. Parce que les événements indésirables graves sont généralement rares, l’expertise nécessaire interpréter Dans le cas du vaccin antirotavirus et de l’intussusception, un examinateur ayant une telle expertise aurait pu remarquer que parmi les cas d’intussusception observés chez les sujets vaccinés, les vaccins ont été administrés quelques semaines après la vaccination, alors que le cas unique observé chez les receveurs de placebo survenus plusieurs semaines après la vaccination Un test binomial de hasard aurait montré une signification statistique proche de la limite P =, au lieu du résultat non significatif produit par le test actually réellement utilisé par les chercheurs P = Bien que des conclusions tirées de ces les observations sont définitivement post hoc et ne tiennent pas compte de la multiplicité des analyses prélicurales qui ont été entreprises. Elles suggèrent que l’intégration systématique des données de sécurité dans les essais de pré-dilution et l’examen par des experts appropriés de la sécurité vaccinale pourraient être utiles. la collecte de données normalisées permet de se demander si Il est désormais possible de réaliser des essais de grande envergure sur l’innocuité des prelicensures, comme pour l’ibuprofène dans le traitement des enfants. Les études prélicecturales sont généralement financées par les vaccins d’un fabricant particulier de vaccins et se concentrent sur eux. mobilité importante des bénéficiaires de vaccins parmi les plans de santé, chaque plan de santé peut commander des vaccins d’un fabricant différent chaque année. Par conséquent, il existe un mélange et un appariement substantiel de vaccins de différents fabricants pour compléter la série de vaccins chez un enfant. les calendriers sont évalués pour leur innocuité par des études utilisant des tailles d’échantillon adéquates avant que les calendriers ne soient utilisés régulièrement

Numérateur

La plupart des systèmes nationaux de surveillance de la sécurité des vaccins reposent sur un système de surveillance passive appelé système de signalement spontané, tel que le système VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) aux États-Unis, pour détecter des signaux de sécurité potentiels après autorisation . a été la source des signaux d’études récentes du syndrome de Guillain-Barré sur le SGB après l’administration du vaccin antigrippal et de l’invagination intestinale après l’administration du vaccin antirotavirus Cependant, ces signaux ont été détectés dans le VAERS dans une large mesure. et l’intussusception sont des événements médicaux relativement inhabituels, mais spécifiques. La plupart des rapports VAERS reçus annuellement ne sont pas si spécifiques. Cependant, comme les événements indésirables graves au vaccin sont rares, la plupart des journalistes de VAERS font un tel rapport pour la première fois. essais cliniques, dans lesquels le processus de collecte des données est standardisé, les rapports VAERS sont extrêmement hétérogène en ce qui concerne l’évaluation clinique Ainsi, l’analyse des rapports VAERS, avec leur méli-mélo de symptômes, de signes, de résultats de laboratoire et de diagnostics, peut être extrêmement difficile.Pour améliorer la spécificité des rapports VAERS, le CDC développe plusieurs évaluation régionale de la sécurité de l’immunisation clinique Centres CISA Ces centres CISA examineront plus en détail les personnes chez qui des réactions vaccinales ont eu lieu, afin de mieux comprendre pourquoi elles étaient aberrantes dans la population; évaluer les personnes ayant des maladies similaires selon un protocole standard pour voir si ces personnes peuvent avoir un nouveau syndrome; revacciner, sous protocole, les personnes qui ont eu des réactions non contraires mais sévères à un vaccin nécessitant plusieurs doses; et servir de centre de référence pour les questions de sécurité d’immunisation clinique avec suivi pour évaluer les résultats des conseils Au fil du temps, les centres CISA devraient augmenter nos connaissances scientifiques sur les valeurs aberrantes de la population qui ne tolèrent pas les vaccinations de la même manière que la plupart des gens. Les centres aideront également à réaliser plus pleinement le potentiel scientifique du VAERS en tant que registre basé sur la population d’événements indésirables potentiels graves pour le vaccin, tout comme d’autres registres ont conduit à une meilleure compréhension scientifique des entités pathologiques qu’ils abordent

Dénominateur

Un autre facteur important qui a permis au VAERS de détecter une éventuelle augmentation du SGB après la vaccination antigrippale était la manière dont le vaccin a été administré. Le vaccin antigrippal est habituellement administré seul, de sorte qu’il y a peu de confusion sur le vaccin qui aurait pu causer le SGB. la spécificité de l’exposition Malheureusement, c’est l’exception plutôt que la règle pour la plupart des rapports du VAERS. La Figure illustre les diverses permutations signalées au VAERS des vaccins reçus par les nourrissons et la complexité croissante des vaccinations infantiles aux Etats-Unis. une augmentation du taux d’incidence des effets indésirables signalés après une permutation spécifique de l’exposition au vaccin, par exemple, diphtérie-tétanos-coqueluche DTPw Haemophilus influenzae type b [HIB] vaccin antipoliomyélitique inactivé contre l’hépatite B, cependant, des informations sont nécessaires pour savoir si le vaccin concomitant l’utilisation était exacte et combien d’autres nourrissons dans la co Untry a reçu la même permutation de vaccinations Malheureusement, cette information n’est pas facilement disponible

; États-Unis, -, illustrant la complexité croissante du calendrier de vaccination systématique des nourrissons Les données proviennent du Système de surveillance des effets indésirables suivant la vaccination – et du Système de déclaration des effets indésirables des vaccins – DTCa, diphtérie-tétanos- le vaccin anticoquelucheux acellulaire; DTPw, vaccin contre la coqueluche diphtérie-tétanos-cellules entières; VHB, vaccin contre l’hépatite B; HIB, vaccin contre Haemophilus influenzae de type b; VPI, vaccin antipoliomyélitique inactivé; VPO, vaccin antipoliomyélitique buccalFigure View largeTélécharger la diapositive Rapports sur les événements indésirables faits après la naissance de l’enfant & lt; États-Unis, -, illustrant la complexité croissante du calendrier de vaccination systématique des nourrissons Les données proviennent du Système de surveillance des effets indésirables suivant la vaccination – et du Système de déclaration des effets indésirables des vaccins – DTCa, diphtérie-tétanos- le vaccin anticoquelucheux acellulaire; DTPw, vaccin contre la coqueluche diphtérie-tétanos-cellules entières; VHB, vaccin contre l’hépatite B; HIB, vaccin contre Haemophilus influenzae de type b; VPI, vaccin antipoliomyélitique inactivé; VPO, vaccin antipoliomyélitique buccalPour les années, les vaccinateurs ont été habitués à enregistrer l’abréviation «DTC» pour le vaccin DTPw contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche dans la nouvelle nomenclature. Toutefois, au cours de la dernière décennie, de nombreuses pratiques ont remplacé le DTCa ou combinaison de DTPw et HIB Les habitudes et les pratiques d’enregistrement changent lentement, cependant, et de nombreux enregistrements d’immunisation peuvent encore lire incorrectement « DTP » quand le nourrisson a effectivement reçu DTCa ou DTCa-HIB Preuve pour cela vient du VAERS Malgré la diminution des doses nettes de DTP distribué Aux Etats-Unis, d’un million de doses à des millions de doses, et des rapports totaux relativement stables à VAERS, des rapports annuels, le taux de déclaration du VAERS après la vaccination « DTP » a augmenté pendant la même période. millions de doses Parce que le DTPw est peu susceptible d’être devenu plus réactogène au cours des années, cette observation représente probablement un artefact de L’enregistrement et la déclaration inexacts du DTPa ou du DTPw-HIB en tant que «DTP» Étant donné que de nouveaux vaccins sont susceptibles d’être introduits et que le calendrier de vaccination des nourrissons devrait continuer à augmenter, l’exactitude des dossiers de vaccination est de plus en plus grande. Au niveau de la population, les dossiers de vaccination fournissent des données d’exposition pour diverses études sur l’innocuité des vaccins, la couverture vaccinale et l’efficacité des vaccins. L’inexactitude croissante de la vaccination La disponibilité croissante de registres régionaux d’immunisation informatisée aidera mais ne résoudra pas ce problème, à moins que la qualité de l’entrée des données d’antécédents vaccinaux ne soit améliorée, parce que l’adage «ordures» dans, garbage out « s’applique toujours à tout automa Pour améliorer l’exactitude, l’efficacité et la commodité du transfert de l’information d’identification du vaccin de la fiole ou du carton aux dossiers d’immunisation informatisés ou sur papier, la CCL a organisé l’Initiative sur les normes d’identification des vaccins VISI VISI a élaboré des lignes directrices facultatives pour l’emballage et l’étiquetage des vaccins hémostase. Ce sont les suivantes: autocollants pelables contenant à la fois l’abréviation du type de code à barres et du type humain, le nom de la marque, le fabricant Code national antidrogue, numéro de lot et date d’expiration, à utiliser dans les dossiers médicaux sur papier, les formulaires de registre de vaccination et les «passeports» à emporter à la maison; spécifications pour l’ajout du numéro de lot et de la date d’expiration au code à barres NDC existant sur les cartons; Les Faits sur le Vaccin sont similaires à ceux de la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis pour organiser des informations essentielles sur les cartons de vaccins pour les infirmières et les médecins; une base de données en ligne pour relier les CDN aux identités de vaccins à l’intention des développeurs de logiciels pour les pratiques médicales et les registres d’immunisation; et une nomenclature pour l’abréviation des types et des fabricants de vaccins, à utiliser au besoin sur les étiquettes détachables sur lesquelles les noms génériques complets des vaccins combinés peuvent ne pas correspondre. Abréviations normalisées, comme celles de cet article, qui sont conformes aux abréviations utilisées par VISI. Une fois adoptées par l’industrie, ces caractéristiques peuvent aider à minimiser la classification erronée des vaccins auxquels les patients sont exposés lorsque ces données sont utilisées pour des études vaccinales visant à mesurer la sécurité, à enregistrer la couverture ou autrement. peut également aider à réduire les erreurs médicales, améliorer la conformité aux registres d’immunisation et améliorer la qualité des données

Liens

Pour interpréter les données de sécurité des vaccins de manière appropriée, les informations pour toutes les cellules du tableau doivent être obtenues de manière non biaisée et liées ensemble. Depuis, le CDC a organisé le projet Vaccine Safety Datalink VSD pour permettre des études rigoureuses sur la sécurité des vaccins. Malheureusement, la population étudiée par VSD ne représente que% de la population américaine. Elle n’est donc pas assez importante pour répondre à de nombreuses questions sur l’innocuité des vaccins. Par exemple, le calendrier vaccinal et les vaccins spécifiques utilisés pour le maintien de la santé. La capacité du VSD à étudier certaines permutations de la vaccination simultanée ou combinée peut être limitée Le CDC espère donc doubler la taille du VSD bientôt pour aider à surmonter certaines de ces limites Entre-temps, le CDC travaille également avec les registres régionaux d’immunisation pour améliorer leur capacité à intégrer la surveillance de la sécurité des vaccins En intégrant un logiciel de notification électronique à VAERS dans le registre, le registre pourrait fournir un compte précis des vaccinations reçues, de sorte que l’incidence des rapports VAERS puisse être calculée par permutation spécifique des vaccins reçus. , l’intégration du VAERS dans les registres devrait également améliorer l’exactitude des identifiants vaccinaux et personnels enregistrés dans le rapport VAERS, ainsi que la rapidité des rapports. Si une contre-indication potentielle est signalée, le VAERS pourrait fournir une rétroaction au registre pour alerter le Les centres de CISA deviennent opérationnels, il peut être possible de les relier aux registres régionaux afin de fournir des conseils cliniques opportuns ou de s’enregistrer dans des protocoles d’évaluation standardisés. Enfin, le lien avec d’autres bases de données régionales peut permettre d’assembler toutes les cellules de la table. études

Détection de signal

Contrairement à la plupart des systèmes de surveillance de la santé publique qui ciblent une seule exposition, comme la rougeole, la salmonellose, le VAERS doit surveiller les expositions multiples aux vaccins et les résultats de plusieurs maladies sans définition de cas . En termes pratiques, cela signifie des centaines de tabulations croisées dans des documents imprimés en profondeur qui doivent être régulièrement examinés par un être humain pour un signal possible. sur la vigilance et l’expérience de l’examinateur Il n’est pas surprenant que certains signaux VAERS proviennent autant de la persistance d’un journaliste que de l’examen prospectif des données . Il est également possible d’utiliser un logiciel innovant de découverte / exploration de données informatisées réduire le nombre de modèles d’intérêt potentiels, de sorte que les évaluateurs humains puissent donner la priorité aux domaines qui nécessitent une attention particulière. Les techniques explorées incluent l’arbre de classification et de régression et la propagation du dos au CDC, l’exploration de données à la FDA, et les réseaux de neurones bayésiens à l’Organisation mondiale de la santé Nous espérons que ces techniques seront utiles pour une utilisation future. l’avenir pas trop lointain

Validation du signal

Une fois qu’un problème de sécurité vaccinale a été signalé et détecté comme un problème potentiel, l’hypothèse générée doit encore être testée pour vérifier si elle est vraie ou non Heureusement, il s’agit d’un domaine dans lequel une expérience substantielle est basée sur une annonce traditionnelle. études épidémiologiques ponctuelles, par exemple, du SGB et du vaccin antigrippal ou de grandes bases de données liées préétablies telles que le VSD Lorsque la diversité de la population vaccinale est assez diversifiée dans la population étudiée, il est possible de déterminer analytiquement si l’addition de Par exemple, HIB est parfois co-administré avec le vaccin antirougeoleux-antiourlien-antirubéoleux ROR Comme le vaccin RRO provoque parfois de la fièvre et des crises associées ~ jours après l’administration, l’analyse grossière des données VSD suggère que HIB peut également être associé à des crises fébriles Figure Une analyse plus sophistiquée qui prend en compte les taux de saisie chez les enfants Ved HIB seul par rapport aux taux chez les enfants qui ont reçu HIB et MMR permet simultanément une conclusion plus claire à faire, que les saisies ont été associées à la MMR seulement

Figure vue grandDownload slideRelative risque de crises à divers intervalles de temps à travers les jours après la vaccination simultanée avec vaccin contre la rougeole-oreillons-rubéole ROR et Haemophilus influenzae type b vaccin HIB, par rapport au risque avant ou & gt; Dans les modèles de vaccins simples, il existe un risque apparent accru de crises épileptiques – jours après la vaccination HIB Dans les modèles de vaccins combinés, qui ajustent pour la vaccination simultanée avec HIB et MMR, le risque de jours après la vaccination est montré pour être complètement attribuable au ROR, sans risque résiduel de convulsions après la vaccination contre l’HIB *% CI exclut Figure Voir grandDownload slide Risque relatif de crises à différents intervalles de temps après jours après la vaccination simultanée avec le vaccin rougeole-oreillons-rubéole MMR et Haemophilus influenzae type b vaccin HIB, par rapport au risque avant ou & gt; Dans les modèles de vaccins simples, il existe un risque apparent accru de crises épileptiques – jours après la vaccination HIB Dans les modèles de vaccins combinés, qui ajustent pour la vaccination simultanée avec HIB et MMR, le risque de jours après la vaccination est montré être entièrement attribuable au RRO, sans risque résiduel de convulsions après la vaccination HIB *% IC exclut

Confondre par contre-indication

Même avec de grandes séries de données couplées telles que le VSD et des analyses sophistiquées, il ne sera peut-être pas possible de contrôler adéquatement la «confusion par contre-indication» Les enfants moins sains sont moins susceptibles de recevoir des vaccins en temps opportun. également à un risque accru de mauvais résultats médicaux Cette confusion est, en substance, l’image inversée de l’effet «travailleur sain» en épidémiologie Ceci est pertinent pour l’étude de l’innocuité des vaccins combinés, car les enfants qui reçoivent des vaccins autres que le régime habituel ne sont pas un sous-ensemble aléatoire de la population Les données d’un des organismes de maintien de la santé du projet VSD démontrent que les enfants qui ont reçu le vaccin antipoliomyélitique oral seul, c’est-à-dire un seul vaccin, sont plus susceptibles de consulter le VPO que les enfants qui ont reçu & gt; vaccin Ce paradoxe apparent s’explique par le fait que, parce que ces enfants étaient «maladifs», leurs fournisseurs de soins de santé étaient plus susceptibles de les présélectionner pour recevoir le VPO seul plutôt que le régime vaccinal complet reçu par un enfant en bonne santé Farrington et al. ont développé une méthode innovante de séries de cas, dans laquelle les enfants sont utilisés comme leurs propres contrôles dans les études de sécurité des vaccins, qui pourraient être en mesure de surmonter cette confusion dans certaines situations. D’autres ont soutenu que des essais randomisés préélu fournir des estimations de risque valides et statistiquement stables Avec les vaccins, cela peut être difficile à faire, car il peut être nécessaire de refuser l’homologation de vaccins efficaces jusqu’à ce que davantage de données de sécurité soient collectées. être possible d’organiser un essai de sécurité aussi large et simple entre l’homologation et l’adoption massive d’un vaccin. Ceci et d’autres faisabilité Enfin, même si la communauté vaccinale investit dans la sécurité vaccinale à un niveau proportionnel à son investissement dans le développement de vaccins, certains risques sont inévitablement associés à la vaccination. Un programme national d’indemnisation des victimes de la vaccination a été mis en place pour indemniser les personnes blessées à la suite de la vaccination lorsque, malgré nos meilleurs efforts humains avant ou après l’homologation, des événements indésirables inattendus surviennent

Conclusion

La révolution biotechnologique permet de développer des vaccins contre un large éventail d’agents infectieux et non infectieux. Combiner les vaccins de manière à réduire le nombre d’administrations simplifie le calendrier d’immunisation Comme décrit ici, il reste cependant beaucoup de travail à faire pour démontrer l’innocuité des vaccins combinés. un public de plus en plus sceptique et averse au risque

Reconnaissance

Nous remercions Julianne Gee, MPH, pour l’aide avec la préparation de cet article dans le manuscrit